Che cos’è l’eloralintide?

1. Come agisce l’eloralintide?

L’amilina è un ormone che il pancreas rilascia insieme all’insulina dopo un pasto. Rallenta lo svuotamento gastrico, sopprime il glucagone e segnala la sazietà al tronco encefalico attraverso recettori propri, una via distinta dai recettori delle incretine su cui agiscono la semaglutide e la tirzepatide. La pramlintide, l’analogo dell’amilina approvato per il diabete nel 2005, deve essere iniettata a ogni pasto perché dura poche ore; l’eloralintide è progettata per durare una settimana.

«Selettiva» è la caratteristica di progetto dichiarata. I recettori dell’amilina sono costituiti dal recettore della calcitonina più una proteina accessoria, e gli analoghi dell’amilina più vecchi come la cagrilintide attivano anche il recettore della calcitonina da solo, un recettore affine con effetti propri su osso e calcio. Lilly descrive l’eloralintide come selettiva per i recettori dell’amilina, cioè progettata per agire molto meno su quel secondo recettore: in saggi su cellule umane era circa 12 volte più potente sul recettore dell’amilina AMY1 che sul recettore della calcitonina, quindi la selettività è una questione di grado (Briere et al., Mol Metab 2025). È questa la scommessa meccanicistica alla base del suo profilo di tollerabilità. Se questa selettività conti dal punto di vista clinico lo mostrerà il programma di fase 3.

2. Quanto peso si perde con l’eloralintide?

Lo studio di fase 2, NCT06230523, si è svolto in 46 centri di ricerca negli Stati Uniti da febbraio 2024 ad agosto 2025 e ha randomizzato 263 adulti di età compresa tra 18 e 75 anni (età media 49, 78% donne, 78% di etnia bianca, IMC medio 39,1) con obesità o sovrappeso e senza diabete a placebo o a una di quattro dosi fisse o a due schemi con aumento graduale per 48 settimane, con un rapporto di 2:1:1:1:2:1:2. Il peso medio di partenza era 109 kg. I due bracci con aumento graduale partivano da dosi basse e poi salivano: 6 mg per 20 settimane e poi 9 mg per 28 settimane (dimensione del braccio n=24), oppure 3 mg per 4 settimane, 6 mg per 4 settimane e poi 9 mg per 40 settimane (n=52). I bracci a dose fissa andavano da n=24 (3 mg) a n=54 (9 mg), e il placebo era n=53. I dati di efficacia pubblicati da The Lancet con l’estimando di efficacia riportano gli intervalli di confidenza: 9 mg ha prodotto -20% (IC 95% da -22,7 a -17,5), 6 mg -18% (da -20,7 a -14,5), 3 mg -12% (da -14,9 a -9,8) e 1 mg -9% (da -12,6 a -6,3), contro -0,4% con placebo (da -2,2 a 1,4). Questi valori sono arrotondati in modo leggermente diverso rispetto a quelli del comunicato stampa di Lilly usati nel grafico qui sopra (20,1%, 17,6%, 12,4%, 9,5%) perché le due fonti usano convenzioni diverse di arrotondamento e di estimando sullo stesso studio.

Il comunicato di Lilly e la tabella dei risultati di ClinicalTrials.gov differiscono di un decimo di punto su due bracci (9,4% e 16,5% nel registro); il grafico usa i valori di Lilly. La caratteristica più notevole è la dose-risposta netta: a ogni aumento di dose corrispondeva una perdita maggiore, e 9 mg ha raggiunto lo stesso ordine di grandezza della tirzepatide 15 mg a 72 settimane in SURMOUNT-1 (20,9%), in uno studio più breve e con una popolazione diversa. Lilly ha inoltre riportato miglioramenti di circonferenza vita, pressione arteriosa, lipidi, misure glicemiche e marcatori infiammatori come endpoint secondari, senza rilasciare i numeri; questi dati non sono ancora nei risultati pubblici del registro e non vengono ripetuti qui. Si tratta di studi distinti, non di un confronto.

I risultati secondari pubblicati nel registro mostrano le percentuali di responder e la variazione dell’IMC accanto ai dati principali di perdita di peso. Con 9 mg, il 92,7% dei partecipanti ha raggiunto almeno il 5% di perdita di peso e l’82,3% almeno il 10%, contro il 31,2% e il 12,9% con placebo; il braccio con aumento graduale 6/9 mg ha avuto la percentuale di responder più alta di tutti i gruppi, il 97,5% a ≥5% e il 91,1% a ≥10%. L’IMC medio è diminuito di 7,7 punti con 9 mg e di 7,8 punti nel braccio con aumento graduale 6/9 mg, contro 0,2 punti con placebo.

3. Quali sono gli effetti collaterali dell’eloralintide?

Il comunicato di Lilly riporta che gli eventi avversi più comuni sono stati sintomi gastrointestinali da lievi a moderati e affaticamento, osservati più frequentemente nei bracci a dose più alta, e che i tassi di questi eventi nei bracci da 1 mg e 3 mg erano simili a quelli del placebo. I risultati completi per braccio sono pubblicati su ClinicalTrials.gov:

Bracci a dose fissa:

Bracci con aumento graduale:

(Le percentuali di nausea e affaticamento qui sopra sono i valori arrotondati di The Lancet per quei due eventi, che differiscono leggermente dai conteggi grezzi di ClinicalTrials.gov per gli stessi bracci; le altre righe sono calcolate direttamente dai conteggi pubblicati nel registro.) L’interruzione per eventi avversi è stata bassa e non chiaramente correlata alla dose: 2 su 53 con placebo, 2 su 28 con 1 mg, 0 su 24 con 3 mg, 1 su 28 con 6 mg, 1 su 54 con 9 mg, 0 su 24 con 6/9 mg e 2 su 52 con 3/6/9 mg. I tassi di completamento andavano dal 54% (1 mg) all’89% (9 mg); i bracci da 9 mg e 3/6/9 mg, i due che sono durati più a lungo alla dose più alta, hanno avuto il completamento più alto.

L’affaticamento si è verificato fino al 46% di un braccio con eloralintide contro il 12% con placebo, e la bradicardia fino all’11% di un braccio con eloralintide contro lo 0% con placebo; entrambi saranno tenuti sotto osservazione in fase 3. Nei risultati del registro, gli eventi avversi gravi sono stati riportati in 3 persone su 53 con placebo e in 11 su 210 nel complesso dei bracci con eloralintide, e non sono stati riportati decessi.

4. Che cos’è il programma ENLIGHTEN?

ENLIGHTEN-1, NCT07321886, è il più ampio studio di fase 3: randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in adulti con obesità o sovrappeso (IMC 30, oppure 27 con una condizione correlata al peso come ipertensione, dislipidemia, apnea notturna o malattia cardiaca) e senza diabete, con quattro bracci di dose più il placebo e un endpoint primario di variazione percentuale del peso alla settimana 64. Ha iniziato il reclutamento il 6 febbraio 2026, con circa 1.980 partecipanti stimati e un completamento primario stimato per marzo 2028. Il primo studio di fase 3 a partire è stato ENLIGHTEN-2, in persone con diabete di tipo 2, il 15 dicembre 2025. A ottobre 2026 tutti e cinque gli studi ENLIGHTEN stanno reclutando e nessuno ha riportato risultati; le loro date stimate di completamento primario cadono tra gennaio e giugno 2028.

ENLIGHTEN-1 è un tassello di un programma registrato più ampio, sotto il codice di sviluppo LY3841136. ClinicalTrials.gov elenca studi di fase 3 in persone con obesità e diabete di tipo 2 (NCT07282600), apnea ostruttiva del sonno e obesità (NCT07369011), dolore al ginocchio da osteoartrosi e obesità (NCT07353931) e persone il cui peso si è stabilizzato con un farmaco incretinico settimanale (NCT07392190). Studi di fase precedente riguardano partecipanti cinesi, compromissione renale ed epatica e uno studio di fase 1 in partecipanti di sesso femminile, insieme a due studi di fase 2 che associano l’eloralintide al farmaco sperimentale macupatide di Lilly (LY3532226): uno in persone con diabete di tipo 2 (NCT07215559) e uno di fase 2b in persone senza diabete (NCT07589608).

Lo studio che potrebbe contare di più dal punto di vista commerciale è quello sull’associazione con la tirzepatide, che Lilly ora chiama EloraTZP. NCT06603571 è uno studio di fase 2b di 48 settimane, concluso a settembre 2026, che ha randomizzato 367 adulti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2 in dieci bracci: tre dosi di sola eloralintide, cinque coppie di dosi eloralintide più tirzepatide, un braccio con sola tirzepatide e il placebo. I farmaci sull’amilina e sulle incretine agiscono su recettori diversi, quindi l’ipotesi è una perdita di peso additiva senza un carico gastrointestinale additivo, la stessa logica alla base di CagriSema di Novo Nordisk. Lilly ha riportato i risultati il 30 settembre 2026, al congresso EASD, usando l’estimando di efficacia (peso medio di partenza 105,4 kg, A1C media 8,1%) (Lilly, settembre 2026):

L’endpoint primario era ciascuna associazione contro il placebo; i confronti con la sola tirzepatide erano secondari. Gli eventi gastrointestinali, per lo più lievi o moderati e soprattutto durante l’aumento graduale della dose, sono stati più frequenti con le associazioni che con ciascun farmaco da solo, e dal 10,8% al 27,0% delle persone con le associazioni ha interrotto per eventi avversi, contro dallo 0% al 10,8% con la sola eloralintide, il 2,9% con la sola tirzepatide e il 16,7% con placebo. I due farmaci sono stati somministrati con iniezioni separate; Lilly afferma che avvierà studi di fase 3 su un prodotto EloraTZP in co-formulazione, con uno schema di aumento graduale ottimizzato, entro la fine del 2026. Non sono ancora stati pubblicati articoli sottoposti a revisione paritaria né risultati nel registro. Se l’associazione funziona, il ruolo commerciale dell’eloralintide potrebbe essere quello di partner di Zepbound anziché di rivale.

5. Come si confronta l’eloralintide con gli altri farmaci sull’amilina?

Le pagine sulla petrelintide e sulla cagrilintide trattano gli altri due. Per un registro, un farmaco sperimentale si inserisce come qualsiasi altro: prodotto, data, milligrammi e sito. Come funziona il tracciamento dei GLP-1 spiega che cosa registrare.

6. Domande frequenti sull'eloralintide

• Quanto peso si perde con l'eloralintide?

  Nello studio di fase 2 di 48 settimane, 9,5% con 1 mg, 12,4% con 3 mg, 17,6% con 6 mg e 20,1% con 9 mg, contro lo 0,4% con placebo. Due bracci con aumento graduale hanno prodotto il 19,9% (6 e poi 9 mg) e il 16,4% (3, 6 e poi 9 mg). Il peso medio di partenza era 109 kg.

• In che cosa l'eloralintide è diversa da Ozempic o Zepbound?

  È un ormone diverso. La semaglutide e la tirzepatide agiscono sui recettori delle incretine GLP-1 e GIP. L'eloralintide attiva i recettori dell'amilina; l'amilina viene rilasciata dal pancreas insieme all'insulina e segnala la sazietà attraverso una via separata. Per questo Lilly la sta sperimentando sia da sola sia associata alla tirzepatide.

• Quali sono gli effetti collaterali dell'eloralintide?

  Sintomi gastrointestinali da lievi a moderati e affaticamento, più spesso alle dosi più alte. I risultati pubblicati su ClinicalTrials.gov riportano nausea in circa il 64% del braccio da 6 mg, affaticamento in circa il 43% del braccio da 9 mg e frequenza cardiaca lenta (bradicardia) fino all'11% del braccio da 6 mg e al 6% del braccio da 9 mg. Lilly ha dichiarato che i tassi di questi eventi nei bracci da 1 mg e 3 mg erano simili a quelli del placebo.

• L'eloralintide è lo stesso farmaco della cagrilintide?

  No, ma appartengono alla stessa classe. La cagrilintide è l'analogo dell'amilina a lunga durata d'azione di Novo Nordisk, associato alla semaglutide come CagriSema. L'eloralintide è l'agonista selettivo dell'amilina di Lilly. La petrelintide, di Zealand Pharma e Roche, è il terzo farmaco sull'amilina in fase 3.

• Quando sarà approvata l'eloralintide?

  Non esiste ancora alcuna domanda di approvazione. Il primo studio di fase 3, ENLIGHTEN-2 in persone con diabete di tipo 2, è iniziato a dicembre 2025, ed ENLIGHTEN-1 è iniziato a febbraio 2026. Tutti e cinque gli studi ENLIGHTEN hanno un endpoint primario a 64 settimane, con date stimate di completamento primario comprese tra gennaio e giugno 2028, quindi i dati di fase 3 non sono attesi prima del 2028. L'approvazione seguirebbe una domanda presentata dopo quella data.

• Molte persone hanno abbandonato lo studio di fase 2?

  Alcune, ma non in misura sproporzionata alle dosi più alte. Solo 2 persone su 53 con placebo, 1 su 54 con 9 mg e 2 su 52 nel braccio con aumento graduale 3/6/9 mg hanno interrotto specificamente per un evento avverso; i bracci da 9 mg e 3/6/9 mg hanno avuto i tassi di completamento complessivi più alti (89% e 88%). Il braccio da 1 mg ha avuto il completamento più basso (54%), dovuto soprattutto a ritiri e perdita al follow-up, non a eventi avversi.

• Che cos'è EloraTZP?

  EloraTZP è il nome che Lilly dà all'eloralintide associata alla tirzepatide. In uno studio di fase 2b di 48 settimane su 367 adulti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2, l'associazione più alta (eloralintide 9 mg più tirzepatide 15 mg) ha prodotto una perdita di peso media del 23,3% e un calo dell'A1C di 2,9 punti, contro il 14,8% e 2,4 punti con la sola tirzepatide 15 mg e il 3,0% con placebo. L'interruzione per eventi avversi è stata più alta con le associazioni (dal 10,8% al 27,0%) che con la sola tirzepatide (2,9%). Lilly prevede studi di fase 3 su un prodotto in co-formulazione entro la fine del 2026.

7. Fonti