Che cos’è il setmelanotide?

1. Come agisce il setmelanotide?

Nell’ipotalamo, la via leptina-melanocortina collega la leptina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo, al recettore MC4. Il segnale passa attraverso il recettore della leptina (LEPR) e la pro-opiomelanocortina (POMC), la proteina precursore dell’ormone alfa-melanocito-stimolante (alfa-MSH). L’alfa-MSH attiva quindi i recettori MC4, riducendo la sensazione di fame.

Se un anello qualsiasi di questa catena si interrompe, il messaggio «hai mangiato abbastanza» non arriva mai a destinazione. Le patologie trattate dal setmelanotide corrispondono a guasti in punti diversi di questo circuito:

• Deficit di LEPR: il recettore che legge il segnale della leptina non funziona.
• Deficit di POMC o PCSK1: l’organismo non riesce a produrre alfa-MSH.
• Sindrome di Bardet-Biedl (BBS): una malattia ereditaria delle ciglia, minuscole strutture simili ad antenne presenti sulle cellule, che può alterare la trasmissione del segnale lungo questa via, come descritto nel rapporto sullo studio clinico di Haqq e colleghi.
• Obesità ipotalamica acquisita: l’ipotalamo subisce una lesione, ad esempio a causa di un tumore in quella regione o dell’intervento chirurgico o della radioterapia impiegati per curarlo, come illustrato nel rapporto di fase 2 di Roth e colleghi.

Il setmelanotide scavalca i passaggi danneggiati e attiva direttamente il recettore MC4. La scheda tecnica statunitense (prescribing information) di Imcivree riporta un’attività circa 20 volte più debole sui recettori MC3 e MC1. Il recettore MC1 si trova sulle cellule che producono pigmento, ed è per questo che lo scurimento della pelle è così frequente.

In cosa differisce da semaglutide e tirzepatide?

I limiti indicati nella scheda tecnica stessa chiariscono l’aspetto pratico fondamentale. Il setmelanotide non è indicato per l’obesità generale (poligenica), cioè la forma comune determinata dall’interazione tra molti geni e l’ambiente, e la FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) precisa che non ci si aspetta che sia efficace in tale contesto. Per la maggior parte delle persone che cercano informazioni sui farmaci per perdere peso, i confronti pertinenti restano quelli tra i medicinali basati sul GLP-1.

Relazione con altri peptidi melanocortinici

Il setmelanotide appartiene alla stessa famiglia del Melanotan II e del PT-141 (bremelanotide), che agiscono anch’essi sui recettori della melanocortina e vengono discussi per l’abbronzatura e la funzione sessuale. La scheda tecnica del setmelanotide lo descrive come mirato al recettore MC4, con un’azione più debole su MC1 e MC3, eppure lo scurimento cutaneo e le erezioni spontanee compaiono comunque tra le sue reazioni comuni. Le prove raccolte per uno di questi peptidi non sono trasferibili agli altri.

2. Cosa hanno rilevato gli studi clinici?

Gli studi sul setmelanotide hanno dimensioni ridotte rispetto agli standard dei farmaci per l’obesità, poiché le patologie trattate sono rare. Diversi studi erano a braccio singolo, ossia tutti i partecipanti ricevevano il farmaco senza un gruppo placebo parallelo.

Obesità ipotalamica acquisita: lo studio TRANSCEND

TRANSCEND è stato uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, con 52 settimane di trattamento dopo la fase di incremento della dose. La pubblicazione sul NEJM di Miller e colleghi ha riportato i dati di 120 partecipanti di età compresa tra 4 e 66 anni, randomizzati in rapporto 2:1. La scheda tecnica della FDA analizza una coorte più ampia di 142 pazienti appartenenti allo stesso studio:

L’analisi pubblicata sulla rivista medica ha mostrato valori simili: l’IMC è sceso del 16,5% con setmelanotide ed è salito del 3,3% con placebo. Gli eventi avversi gravi sono stati più frequenti con il farmaco, pari al 28% contro l’8%. La differenza nel punteggio della fame è risultata più contenuta rispetto al dato sul peso, attestandosi a circa 0,8 punti. Prima di TRANSCEND, uno studio di fase 2 in aperto di 16 settimane su 18 pazienti di età compresa tra 6 e 40 anni aveva riportato una riduzione media dell’IMC del 15%.

Deficit di POMC, PCSK1 e LEPR

I primi due pazienti trattati, entrambi con deficit di POMC, hanno perso 51,0 kg in 42 settimane e 20,5 kg in 12 settimane nel rapporto del 2016 di Kühnen e colleghi. Sono poi seguiti due studi gemelli di fase 3 a braccio singolo, pubblicati da Clément e colleghi:

Questi studi includevano una prova di sospensione in cieco. I pazienti responder hanno ricevuto 4 settimane di farmaco e poi 4 settimane di placebo. Durante la sospensione del farmaco hanno ripreso in media circa 5,5 kg (POMC/PCSK1) e 5,0 kg (LEPR) nell’arco di quelle 4 settimane, per poi tornare a perdere peso una volta ripresa la terapia.

Sindrome di Bardet-Biedl

Lo studio sulla BBS ha combinato una fase controllata con placebo di 14 settimane con 52 settimane di trattamento in aperto. Nel gruppo primario pubblicato, il 32,3% dei pazienti dai 12 anni in su ha perso almeno il 10% del peso corporeo entro le 52 settimane (Haqq e colleghi). I risultati nella sindrome di Alström, una patologia correlata, sono stati inconcludenti e tale condizione non rientra tra gli usi approvati.

Bambini da 2 a 5 anni

Lo studio in aperto VENTURE ha trattato per un anno 12 bambini piccoli con deficit di POMC o LEPR oppure con BBS. L’IMC medio è sceso complessivamente del 18% — del 26% nel gruppo POMC/LEPR e del 10% nel gruppo BBS — secondo quanto riportato da Argente e colleghi. Con solo una manciata di bambini per ciascuna patologia e nessun gruppo di controllo, questi numeri rappresentano stime indicative.

Ha qualche effetto nell’obesità comune?

Esistono pochissime evidenze sull’uomo. In uno studio crossover condotto da Chen e colleghi, 12 adulti con obesità ma privi delle patologie bersaglio hanno ricevuto un’infusione continua di setmelanotide (1 mg per 24 ore) o placebo per 72 ore ciascuno. Il dispendio energetico a riposo è aumentato del 6,4%, pari a circa 111 kcal al giorno, l’ossidazione dei grassi è cresciuta e la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa non sono cambiate. Uno studio di 3 giorni non può tuttavia dimostrare una perdita di peso, e la scheda tecnica precisa che la sicurezza e l’efficacia in questa popolazione non sono state stabilite.

3. Il setmelanotide è approvato dalla FDA, e per chi?

Sì, per un gruppo ristretto di patologie. Le indicazioni negli Stati Uniti si sono ampliate in quattro tappe:

Per il deficit di POMC, PCSK1 o LEPR, un test genetico deve evidenziare varianti interpretate come patogenetiche, probabilmente patogenetiche o di significato incerto. Le varianti classificate come benigne o probabilmente benigne non danno diritto al trattamento, così come altre sindromi genetiche non incluse. L’EMA (l’agenzia europea per i medicinali) ha autorizzato Imcivree nell’Unione Europea a partire dal 16 luglio 2021, elencando indicazioni che coprono gli stessi tre gruppi di patologie.

Negli Stati Uniti è un farmaco soggetto a prescrizione medica e non rientra tra gli steroidi anabolizzanti elencati nella Tabella III (Schedule III). Non è inoltre nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026.

4. Qual è il dosaggio del setmelanotide?

La scheda tecnica prevede un’iniezione sottocutanea al giorno all’inizio della giornata, con o senza cibo, prelevata da un flaconcino multidose da 10 mg/mL. Come molti farmaci per l’obesità, si inizia con una dose bassa che viene aumentata ogni 2 settimane se tollerata, un procedimento illustrato nella guida alla titolazione della dose.

La funzionalità renale modifica lo schema terapeutico. La scheda tecnica non raccomanda il farmaco nella malattia renale allo stadio terminale, né nell’obesità ipotalamica acquisita con compromissione renale grave, e riduce i dosaggi per le altre indicazioni quando la compromissione è grave. Si tratta di decisioni mediche legate a una diagnosi confermata, non di uno schema utilizzabile da chiunque altro.

5. Quanto dura il setmelanotide nell’organismo?

Dalla sezione di farmacologia della scheda tecnica:

Un’emivita di 11 ore spiega la necessità della somministrazione giornaliera, a differenza del dosaggio settimanale di semaglutide o tirzepatide. L’esposizione aumenta al diminuire della funzionalità renale, arrivando a un’esposizione totale superiore dell’86%–96% nella compromissione grave, e i bambini da 6 a meno di 12 anni hanno mostrato un’esposizione superiore di circa l’88% rispetto agli adulti a parità di dose. La guida al monitoraggio dell’emivita spiega come questi numeri si traducano nell’andamento crescente e decrescente dei livelli tra una dose e l’altra.

6. Quali sono gli effetti collaterali e i rischi?

La scheda tecnica statunitense non presenta alcuna avvertenza in riquadro (boxed warning). L’unica controindicazione è una precedente reazione allergica grave al setmelanotide o a uno degli eccipienti.

Negli studi in aperto sui deficit genetici, le reazioni nel sito di iniezione hanno interessato il 96% dei pazienti e la depressione il 26%. Nella fase controllata con placebo dello studio sulla BBS, lo scurimento della pelle si è verificato nel 67% dei soggetti trattati con il farmaco e in nessuno con placebo.

Le avvertenze della scheda tecnica, riassunte in modo chiaro:

• Pelle e nei. Lo scurimento può essere diffuso o a chiazze ed è reversibile dopo la sospensione. Poiché i nei possono scurirsi o comparire ex novo, è consigliato un controllo dermatologico completo prima e durante il trattamento.
• Effetti sessuali. Nei maschi si sono verificate erezioni spontanee o più frequenti, e reazioni avverse di natura sessuale sono state registrate anche nelle femmine. Un’erezione che dura più di 4 ore richiede assistenza medica d’urgenza.
• Umore. Si sono manifestati depressione e pensieri suicidari, con ideazione suicidaria nell’11% dei 27 pazienti degli studi sui deficit genetici. Una storia pregressa di depressione può aumentare il rischio.
• Reazioni allergiche. Dopo l’immissione in commercio sono state segnalate reazioni gravi, inclusa l’anafilassi.
• Crisi surrenalica (obesità ipotalamica). Nei pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, eventi gravi di crisi surrenalica si sono verificati nel 5% dei trattati con il farmaco e in nessuno con placebo.
• Squilibrio del sodio (obesità ipotalamica). Nei pazienti con deficit di arginina-vasopressina, chiamato anche diabete insipido centrale, si è verificata iponatriemia (basso livello di sodio) nel 6% dei casi contro il 2% con placebo.

La scheda tecnica consiglia di interrompere il farmaco in caso di gravidanza accertata, a meno che il beneficio non superi il rischio, e non ne raccomanda l’uso durante l’allattamento. Nell’arco di 52 settimane o più, l’1,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro il setmelanotide, con significato clinico non noto.

7. Interazioni, combinazioni con i GLP-1 e monitoraggio

La scheda tecnica ha valutato come basso il rischio di interazioni legate agli enzimi epatici (CYP), ai trasportatori o al legame con le proteine plasmatiche, ma non sono stati condotti studi clinici specifici di interazione. Nessuno degli studi esaminati qui ha testato il setmelanotide insieme a semaglutide, tirzepatide o altri farmaci basati sul GLP-1, perciò non esistono dati su un eventuale calo di peso aggiuntivo o sulla somma degli effetti collaterali. Nausea e vomito sono comuni a entrambe le famiglie di farmaci, un aspetto rilevante qualora uno specialista decidesse di combinarli.

Il foglietto illustrativo prevede diversi controlli periodici durante il trattamento:

8. Cosa ha senso monitorare durante la terapia con setmelanotide?

Gli studi clinici hanno misurato la variazione percentuale dell’IMC o del peso corporeo e un punteggio giornaliero della fame, perciò queste sono le misurazioni personali più direttamente confrontabili. Poiché i dati di sospensione hanno mostrato un recupero di peso nel giro di poche settimane, annotare le eventuali dosi saltate accanto al peso settimanale aiuta il medico a distinguere uno stallo reale da un’interruzione nell’assunzione. Lo strumento per le dosi dimenticate affronta i dubbi generali sulle tempistiche, ma le istruzioni della scheda tecnica hanno sempre la priorità.

I risultati pubblicati riportano l’IMC e il peso totale anziché la composizione corporea, quindi non indicano quanta parte del peso perso fosse costituita da grasso rispetto al muscolo. Le problematiche approfondite nella guida alla perdita muscolare con i GLP-1 non sono state verificate per il setmelanotide nelle fonti esaminate qui. Vale infine la pena annotare foto o appunti sul colore della pelle e sui nei, osservazioni sull’umore e reazioni nel sito di iniezione, poiché ciascuno di questi aspetti corrisponde a una specifica avvertenza in scheda tecnica. Un diario per il monitoraggio dei peptidi permette di raccogliere questi elementi insieme a dosi e date, facilitando la revisione con l’équipe medica prescrittrice.

9. Domande frequenti su setmelanotide

• Il setmelanotide è un farmaco GLP-1?

  No. Il setmelanotide attiva il recettore della melanocortina 4 (MC4) nell'ipotalamo. La semaglutide e la tirzepatide agiscono invece sui recettori degli ormoni incretinici. Entrambe le classi riducono l'appetito, ma intervengono in punti diversi e sono approvate per popolazioni differenti.

• Il setmelanotide può essere usato per il normale dimagrimento?

  No. La scheda tecnica della FDA afferma che il farmaco non è indicato, e non ci si aspetta che sia efficace, nell'obesità generale (poligenica) o in sindromi genetiche diverse da quelle elencate. Gli unici dati in persone prive di queste condizioni provengono da uno studio metabolico di 72 ore condotto su 12 adulti.

• Per chi è approvato il setmelanotide?

  Negli Stati Uniti: persone dai 4 anni in su con obesità ipotalamica acquisita, e persone dai 2 anni in su con sindrome di Bardet-Biedl o con deficit di POMC, PCSK1 o LEPR confermato da test genetico. L'autorizzazione dell'Unione Europea elenca gli stessi tre gruppi di patologie.

• Quali sono gli effetti collaterali del setmelanotide?

  Le reazioni più comuni riportate in scheda tecnica includono scurimento della pelle, reazioni nel sito di iniezione, nausea, vomito, mal di testa, diarrea, dolore addominale, depressione ed erezioni peniene spontanee. Il foglietto illustrativo avverte inoltre della possibile comparsa o scurimento dei nei, pensieri suicidari, gravi reazioni allergiche e, nell'obesità ipotalamica, crisi surrenalica e squilibri del sodio.

• Lo scurimento della pelle causato dal setmelanotide scompare?

  Secondo la scheda tecnica, lo scurimento è reversibile dopo la sospensione del farmaco. Il foglietto illustrativo raccomanda una visita dermatologica su tutto il corpo prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia, poiché anche i nei possono scurirsi o comparire ex novo.

• Per quanto tempo il setmelanotide rimane nell'organismo?

  La scheda tecnica riporta un'emivita effettiva di circa 11 ore, con livelli di picco intorno a 8 ore dopo l'iniezione e raggiungimento dello stato stazionario entro 2 giorni di somministrazione giornaliera. L'esposizione è più elevata in caso di funzionalità renale ridotta e nei bambini più piccoli.

• Il setmelanotide può essere usato insieme a semaglutide o tirzepatide?

  Gli studi e la scheda tecnica esaminati qui non hanno testato questa combinazione, perciò non esistono prove su eventuali benefici aggiuntivi o effetti collaterali cumulativi. Qualsiasi decisione spetta allo specialista prescrittore. Entrambe le categorie di farmaci possono causare nausea e vomito, un aspetto da monitorare con attenzione qualora un medico decida di associarli.

• Il setmelanotide è vietato nello sport?

  Non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026. Negli Stati Uniti è un farmaco soggetto a prescrizione medica e non rientra tra le sostanze controllate.

10. Fonti