Che cos’è il Thymagen?

1. Che cos’è il Thymagen e da dove proviene?

PubChem, la banca dati chimica del governo statunitense, archivia Thymogen, Timogen e oglufanide come un unico composto ed elenca IM862 e oglufanide disodico come la sua forma salina (PubChem: oglufanide; PubChem: oglufanide disodium). Chimicamente è un dipeptide, cioè due aminoacidi uniti da un singolo legame peptidico: acido glutammico a un’estremità e triptofano all’altra.

I ricercatori dell’Istituto di Bioregolazione e Gerontologia di San Pietroburgo hanno isolato questo dipeptide dal Thymalin, una miscela peptidica estratta dal timo di vitello, e lo hanno poi prodotto per via sintetica come base del farmaco (Morozov e Khavinson, 1997). Una revisione del 2024 proveniente dallo stesso ambito di ricerca riferisce che si è dimostrato il più attivo tra diversi dipeptidi contenenti triptofano selezionati da quell’estratto (Deigin e colleghi, 2024).

In che cosa differisce dagli altri peptidi del timo

Diverse molecole non correlate tra loro portano nomi derivati dal timo. Differiscono per dimensioni e origine, e un risultato ottenuto con una non dice nulla sulle altre.

Il gruppo di Khavinson ha sviluppato anche altri brevi peptidi «bioregolatori», tra cui il vilon, un diverso dipeptide sintetico dello stesso gruppo (Morozov e Khavinson, 1997), l’epitalon, il pinealon e il cartalax. Ciascuno è una molecola distinta, con una propria base di evidenze separata.

Forme speculari e composti simili

Gli aminoacidi esistono in due forme speculari, chiamate L e D. Il Thymagen utilizza le forme naturali L di entrambi. Nei topi, le versioni costruite con acido D-glutammico hanno soppresso le cellule staminali emopoietiche, mentre la forma interamente L ha risparmiato il midollo sano e lo ha aiutato a recuperare dopo l’irradiazione (Deigin e colleghi, 2007). Una versione in forma D è stata sviluppata in Russia come farmaco distinto, il Thymodepressin, pensato per attenuare le risposte immunitarie anziché stimolarle (Deigin e colleghi, 2024).

Il golotimod, chiamato anche SCV-07, condivide la formula chimica del Thymagen ma utilizza un acido D-glutammico legato tramite un legame differente, ed è quindi un composto distinto (PubChem: golotimod). I risultati sul golotimod o sul Thymodepressin non descrivono il Thymagen.

2. Come si ritiene che funzioni il Thymagen?

Nessun meccanismo d’azione è stato confermato nelle persone. Quelli proposti derivano da esperimenti su cellule e animali.

• Attività delle cellule immunitarie. I suoi sviluppatori riferiscono che il dipeptide ha favorito la maturazione dei linfociti T, modificato molecole di segnalazione all’interno dei linfociti e aumentato la mobilità e l’attività fagocitaria dei neutrofili, un tipo di globuli bianchi (Morozov e Khavinson, 1997).
• Cellule natural killer (dati nel topo). Nei topi il dipeptide ha rallentato la crescita tumorale senza uccidere direttamente le cellule neoplastiche. L’effetto scompariva nei topi privi di cellule natural killer (NK) funzionanti o di perforina, una proteina usata dalle cellule NK per distruggere i bersagli (Smith e colleghi, 2003).
• Crescita dei vasi sanguigni (dati di laboratorio e nel topo). Con la sigla IM862 è stato sviluppato negli Stati Uniti come inibitore dell’angiogenesi, un farmaco destinato a bloccare i nuovi vasi sanguigni che nutrono i tumori. Uno studio indipendente del 2021 ha riscontrato che riduceva la gemmazione vascolare in alcuni test di laboratorio e sui topi, sebbene un altro dipeptide avesse effetti più marcati su un recettore chiave dei fattori di crescita (Khedr e colleghi, 2021).

Questi meccanismi spiegano perché i ricercatori si aspettassero un effetto. Gli studi sull’uomo descritti nella sezione seguente mostrano fino a che punto tale aspettativa abbia trovato riscontro.

3. Cosa hanno riscontrato gli studi clinici occidentali?

Sarcoma di Kaposi

Il sarcoma di Kaposi è un tumore delle cellule che rivestono i vasi sanguigni, il che lo rendeva un banco di prova naturale per un farmaco pensato per bloccare la crescita vascolare (Deplanque e colleghi, 2004). Due studi in persone con malattia correlata all’AIDS hanno utilizzato gocce nasali di IM862.

Il risultato di fase III è quello che pesa di più. Oltre a tassi di risposta simili, il tempo mediano alla progressione tumorale è stato di 16 settimane con IM862 e di 35 settimane con il placebo (p = 0,012). Gli autori hanno concluso che il farmaco non era superiore al placebo e poteva anzi accelerare la progressione.

Hanno anche offerto una spiegazione per lo studio precedente, apparso più incoraggiante. Quasi tutti i partecipanti assumevano la terapia antiretrovirale combinata per l’HIV, che da sola produceva risposte tumorali durature e potrebbe aver gonfiato il tasso di risposta osservato in assenza di un gruppo placebo. Una revisione sistematica del 2022 sui trattamenti per il sarcoma di Kaposi ha riscontrato evidenze insufficienti per raccomandare uno specifico intervento.

Tumori del rene, della prostata e altri

Nello studio sul carcinoma renale, i livelli ematici di VEGF, un segnale di crescita per i vasi sanguigni, sono scesi alle settimane 4 e 8. Un marcatore che scende senza che il tumore venga controllato mostra chiaramente perché un segnale di laboratorio non equivale a un beneficio clinico.

Gli studi registrati sul carcinoma ovarico e colorettale non hanno risultati pubblicati che siamo riusciti a reperire. Uno studio sul tumore colorettale è stato interrotto con la motivazione dichiarata «Drug not available» (farmaco non disponibile) (NCT00006037; vedi anche NCT00003773 e NCT00017303).

4. Cosa dicono i resoconti clinici russi?

Gli articoli clinici russi sul Thymogen risalgono almeno ai primi anni 1990 e i suoi sviluppatori ne hanno passato in rassegna l’impiego per la prevenzione e il trattamento in diverse fasce d’età (Khavinson, Kuznik e Ryzhak, 2013). La maggior parte delle pubblicazioni è breve e in lingua russa, e gli abstract in inglese omettono spesso il numero dei pazienti o l’entità degli effetti.

Lo studio sulla gastrite è il più dettagliato tra questi e ha misurato il tessuto bioptico, non i sintomi né gli esiti a lungo termine. Nell’intera letteratura russa gli esiti sono per lo più conteggi di cellule immunitarie o altri marcatori surrogati, e non abbiamo trovato alcuna replica indipendente al di fuori della Russia.

5. Cosa mostrano gli studi sugli animali?

Tutti i risultati seguenti provengono da modelli animali, per lo più in studi condotti dai gruppi stessi degli sviluppatori.

Il risultato nei ratti viene talvolta citato come effetto anti-invecchiamento. La durata media della vita non è però cambiata; si è spostata soltanto la coda dei soggetti più longevi del gruppo. Nessuno di questi risultati si è dimostrato trasferibile alle persone.

6. Il Thymagen è approvato o legale?

• Russia. I suoi sviluppatori riferiscono che è registrato presso il Ministero della Salute russo con un certificato datato 10 giugno 2009 (Deigin e colleghi, 2024).
• Stati Uniti e Unione Europea. Non esiste alcuna approvazione da parte della FDA o dell’EMA. Il programma oncologico IM862 non ha portato all’approvazione e uno studio randomizzato sul tumore colorettale si è concluso perché il farmaco non era più disponibile (NCT00006037).
• Sport. Il composto non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA. La classe S0 della lista vieta le sostanze non elencate prive di un’approvazione attuale da parte di un’autorità sanitaria governativa per uso umano. Poiché il Thymogen è registrato in Russia, non è chiaro se la categoria S0 lo copra e non abbiamo trovato alcuna pronuncia specifica della WADA.

Al di fuori della Russia, i flaconcini o gli spray nasali venduti come «Thymagen» non sono medicinali regolamentati. La loro identità, purezza, concentrazione e, per i prodotti iniettabili, sterilità non sono state verificate in modo indipendente.

7. Quali dosi sono state studiate e qual è la sua emivita?

Le uniche dosi con esiti clinici pubblicati al di fuori della Russia provengono dagli studi oncologici su IM862. Si trattava di gocce nasali da 5 mg secondo schemi alternati nel sarcoma di Kaposi (Tulpule e colleghi, 2000; Noy e colleghi, 2005) e di 20 mg tre volte al giorno nel carcinoma renale (Deplanque e colleghi, 2004). Questi regimi sono stati testati contro il cancro e non hanno funzionato; non costituiscono l’evidenza di una dose efficace per nessun altro scopo.

Non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato che misuri l’assorbimento, l’emivita o l’eliminazione di questo dipeptide nell’essere umano. I chimici che hanno cercato di realizzarne una versione orale hanno descritto IM862 come altamente idrosolubile ma scarsamente capace di attraversare membrane come la parete intestinale, il che lo rende «non biodisponibile per via orale» (Bergeon e Toth, 2007). Ecco perché gli studi occidentali hanno impiegato gocce nasali.

Senza una biodisponibilità o un’emivita misurate, una curva di emivita per il Thymagen poggerebbe interamente su un numero ipotizzato. I valori di emivita riportati sulle pagine dei prodotti commerciali non si basano su dati umani pubblicati.

8. Quali sono gli effetti collaterali e i rischi?

Cosa hanno riportato gli studi clinici

Gli studi occidentali, tutti basati su gocce nasali, hanno segnalato una scarsa tossicità:

• Nello studio sugli schemi di dosaggio nel sarcoma di Kaposi, gli effetti collaterali sono stati lievi e brevi: mal di testa, stanchezza, formicolio e nausea, senza alterazioni dell’emocromo attribuite al farmaco (Tulpule e colleghi, 2000).
• Nello studio sul carcinoma renale, nessuna delle 24 persone valutabili per la sicurezza ha manifestato tossicità di grado 2 o 3 correlata al farmaco (Deplanque e colleghi, 2004).
• Nello studio sul tumore della prostata non sono emerse tossicità significative (Mao e colleghi, 2007).

Possibile danno in ambito oncologico

Pochi effetti collaterali non significano sicurezza. Nello studio di fase III sul sarcoma di Kaposi, i tumori sono progrediti prima con IM862 rispetto al placebo, con una mediana di 16 settimane contro 35, e gli autori non hanno potuto escludere che il farmaco avesse accelerato la progressione (Noy e colleghi, 2005).

Cosa non è stato studiato

La sicurezza a lungo termine, l’uso in gravidanza o durante l’allattamento e le interazioni farmacologiche non sono stati riportati nella letteratura indicizzata. Il Thymagen viene descritto come uno stimolante immunitario e i suoi effetti nelle persone con malattie autoimmuni o in terapia con farmaci immunosoppressori non sono stati verificati in studi pubblicati.

9. Thymagen, farmaci GLP-1 e cosa puoi monitorare

Nessuno studio pubblicato ha combinato il Thymagen con semaglutide, tirzepatide o altri farmaci GLP-1. Non esistono dati sulle interazioni e nessuno degli studi sopra citati ha misurato peso corporeo, appetito, glicemia o massa muscolare. Se l’obiettivo è preservare il muscolo durante il trattamento con GLP-1, le evidenze riassunte nella guida alla perdita muscolare con GLP-1 rappresentano un punto di partenza migliore; questo composto non dispone di alcun dato al riguardo.

I resoconti russi hanno misurato soprattutto conteggi delle cellule immunitarie. Una variazione nel numero dei globuli bianchi in un normale esame del sangue non può dimostrare che il Thymagen abbia funzionato, poiché tali valori oscillano con infezioni, sonno, stress e altri farmaci, e nessuno studio ha collegato una specifica variazione dell’emocromo a un beneficio clinico.

Se qualcuno lo sta già utilizzando, un diario può comunque aiutare il medico a ricostruire la cronologia. Annotare il nome del prodotto, la provenienza, la via di somministrazione, le date, eventuali nuovi sintomi e qualsiasi modifica agli altri farmaci mantiene utilizzabile questa storia clinica; la guida al monitoraggio dei peptidi illustra i modi pratici per farlo. Un diario non può trasformare un prodotto non verificato in un farmaco studiato, e iniziare più composti contemporaneamente rende impossibile capire quale abbia causato un eventuale cambiamento.

10. Domande frequenti sul Thymagen

• Il Thymagen è la stessa cosa del Thymogen?

  Sì. Thymagen, Thymogen e Timogen sono traslitterazioni dello stesso nome commerciale. La denominazione comune internazionale del composto è oglufanide e il suo sale disodico è stato studiato in sperimentazioni oncologiche negli Stati Uniti e nel Regno Unito con il codice IM862.

• Il Thymagen è la stessa cosa del Thymalin?

  No. Il Thymalin è una miscela di peptidi estratti dal timo di vitello. Il Thymagen è un singolo dipeptide sintetico che i ricercatori hanno isolato da quell'estratto. Non si può dare per scontato che le evidenze relative a uno valgano per l'altro.

• Il Thymagen è approvato dalla FDA o è legale?

  Non è approvato né dalla FDA né dall'EMA. I suoi sviluppatori dichiarano che è registrato presso il Ministero della Salute russo. Al di fuori della Russia, i prodotti venduti con questo nome non sono farmaci regolamentati e la loro identità e purezza non sono verificate in modo indipendente.

• Quali sono gli effetti collaterali del Thymagen?

  Negli studi oncologici occidentali che utilizzavano gocce nasali, gli effetti collaterali segnalati sono stati lievi e di breve durata, come mal di testa, stanchezza, formicolio e nausea. Nello studio di fase III sul sarcoma di Kaposi, i tumori sono progrediti prima con il farmaco rispetto al placebo. La sicurezza a lungo termine, i dati in gravidanza e le interazioni non sono stati riportati.

• Quanto tempo rimane il Thymagen nell'organismo?

  Nessuno studio pubblicato sull'uomo ne ha misurato l'assorbimento, l'emivita o l'eliminazione. I numeri presenti sulle pagine dei rivenditori non poggiano su alcuno studio umano pubblicato, perciò qualsiasi stima sulla sua permanenza nell'organismo è priva di fondamento.

• Il Thymagen può essere usato con semaglutide o tirzepatide?

  Nessuno studio ha testato il Thymagen insieme a semaglutide, tirzepatide o qualsiasi altro farmaco GLP-1, e non sono stati pubblicati dati sulle interazioni farmacologiche. Chiunque prenda in considerazione di associarli dovrebbe parlarne con il medico che prescrive la terapia con GLP-1.

• Il Thymagen rafforza il sistema immunitario?

  Studi di laboratorio e sugli animali, per lo più condotti dagli stessi sviluppatori, riportano effetti sui linfociti T, sui neutrofili e sulle cellule natural killer. I resoconti clinici russi descrivono una riduzione di infezioni e complicanze, ma la maggior parte degli abstract omette il numero dei pazienti e l'entità dell'effetto. Un beneficio per il sistema immunitario delle persone sane non è stato dimostrato.

• Il Thymagen è vietato nello sport?

  Non è nominato nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell'Agenzia mondiale antidoping (WADA). La classe S0 della WADA copre le sostanze prive di un'approvazione governativa attuale per uso terapeutico umano; poiché il Thymogen è registrato in Russia, non è chiaro se la categoria S0 si applichi e non è stata trovata alcuna pronuncia specifica della WADA al riguardo.

11. Fonti