Czym jest Thymagen?

1. Czym jest Thymagen i skąd się wziął?

Amerykańska rządowa baza chemiczna PubChem klasyfikuje nazwy Thymogen, Timogen i oglufanid jako jeden związek, a IM862 oraz oglufanid disodowy wymienia jako postać jego soli (PubChem: oglufanid; PubChem: oglufanid disodowy). Pod względem chemicznym jest to dipeptyd, czyli dwa aminokwasy połączone pojedynczym wiązaniem peptydowym: kwas glutaminowy na jednym końcu i tryptofan na drugim.

Naukowcy z Petersburskiego Instytutu Bioregulacji i Gerontologii wyodrębnili ten dipeptyd z preparatu Thymalin – mieszaniny peptydów wyekstrahowanej z grasicy cielęcej – a następnie zsyntetyzowali go jako podstawę osobnego leku (Morozov i Khavinson, 1997). W przeglądzie z 2024 r. pochodzącym z tego samego środowiska naukowego podano, że był on najbardziej aktywnym spośród kilku zawierających tryptofan dipeptydów przebadanych z tego wyciągu (Deigin i współpracownicy, 2024).

Czym różni się od innych peptydów grasiczych

Kilka niespokrewnionych ze sobą cząsteczek nosi nazwy wywodzące się od grasicy (łac. thymus). Różnią się one wielkością i pochodzeniem, a wyniki uzyskane dla jednej z nich nie mówią nic o pozostałych.

Zespół Chawinsona opracował również inne krótkie peptydy „bioregulatorowe”, w tym wilon – inny syntetyczny dipeptyd z tej samej grupy badawczej (Morozov i Khavinson, 1997) – a także epitalon, pinealon i kartalaks. Każdy z nich jest osobną cząsteczką z własną, niezależną bazą dowodową.

Formy lustrzane i związki o podobnej budowie

Aminokwasy występują w dwóch formach będących swoimi odbiciami lustrzanymi, oznaczanych jako L oraz D. Thymagen wykorzystuje naturalne formy L obu aminokwasów. U myszy warianty zbudowane z kwasu D-glutaminowego hamowały krwiotwórcze komórki macierzyste, podczas gdy forma złożona wyłącznie z izomerów L nie naruszała zdrowego szpiku i pomagała mu zregenerować się po napromieniowaniu (Deigin i współpracownicy, 2007). Wersję opartą na izomerze D rozwinięto w Rosji jako osobny lek o nazwie Thymodepressin, przeznaczony do tłumienia odpowiedzi immunologicznej, a nie jej pobudzania (Deigin i współpracownicy, 2024).

Golotymod, nazywany także SCV-07, ma taki sam wzór sumaryczny jak Thymagen, ale wykorzystuje kwas D-glutaminowy połączony innym rodzajem wiązania, stanowi więc odrębny związek chemiczny (PubChem: golotymod). Wyniki badań dla golotymodu lub preparatu Thymodepressin nie opisują działania peptydu Thymagen.

2. Jaki jest proponowany mechanizm działania preparatu Thymagen?

Żaden mechanizm działania nie został potwierdzony u ludzi. Proponowane wyjaśnienia pochodzą z eksperymentów na komórkach i zwierzętach.

• Aktywność komórek układu odpornościowego. Twórcy związku podają, że dipeptyd sprzyjał dojrzewaniu limfocytów T, zmieniał stężenia cząsteczek sygnałowych wewnątrz limfocytów oraz zwiększał ruchliwość i zdolność pochłaniania drobnoustrojów przez neutrofile, czyli jeden z rodzajów białych krwinek (Morozov i Khavinson, 1997).
• Komórki NK (dane z badań na myszach). U myszy dipeptyd spowalniał wzrost guzów nowotworowych, nie niszcząc jednak komórek guza bezpośrednio. Efekt ten zanikał u myszy pozbawionych sprawnych komórek NK (naturalnych zabójców) lub perforyny – białka wykorzystywanego przez komórki NK do niszczenia celów (Smith i współpracownicy, 2003).
• Wzrost naczyń krwionośnych (dane laboratoryjne i z badań na myszach). Pod kodem IM862 związek ten rozwijano w USA jako inhibitor angiogenezy, czyli lek mający blokować tworzenie nowych naczyń krwionośnych odżywiających guzy. Niezależne badanie z 2021 r. wykazało, że zmniejszał on rozrost naczyń w niektórych testach laboratoryjnych i mysich, choć inny dipeptyd oddziaływał silniej na główny receptor czynnika wzrostu (Khedr i współpracownicy, 2021).

Mechanizmy te wyjaśniają, dlaczego naukowcy spodziewali się efektu terapeutycznego. Badania kliniczne u ludzi omówione w kolejnej sekcji pokazują, jak te oczekiwania wypadły w praktyce.

3. Co wykazały zachodnie badania kliniczne?

Mięsak Kaposiego

Mięsak Kaposiego to nowotwór wywodzący się z komórek wyścielających naczynia krwionośne, co czyniło go naturalnym pierwszym poligonem badawczym dla leku mającego blokować wzrost naczyń (Deplanque i współpracownicy, 2004). W dwóch badaniach z udziałem osób z postacią choroby związaną z AIDS zastosowano krople do nosa IM862.

Największą wagę ma wynik badania fazy III. Oprócz zbliżonego odsetka odpowiedzi mediana czasu do progresji guza wyniosła 16 tygodni w grupie IM862 wobec 35 tygodni w grupie placebo (p = 0,012). Autorzy doszli do wniosku, że lek nie był lepszy od placebo i mógł wręcz przyspieszać postęp choroby.

Badacze zaproponowali również wyjaśnienie wcześniejszego, bardziej obiecującego wyniku. Prawie wszyscy uczestnicy przyjmowali skojarzoną terapię antyretrowirusową przeciw HIV, która sama w sobie wywoływała trwałe cofanie się zmian nowotworowych i mogła zawyżyć odsetek odpowiedzi w badaniu pozbawionym grupy placebo. W przeglądzie systematycznym z 2022 r. poświęconym metodom leczenia mięsaka Kaposiego uznano, że dowody są zbyt skąpe, by zalecić jakąkolwiek konkretną interwencję tego typu.

Rak nerki, prostaty i inne nowotwory

W badaniu dotyczącym raka nerki stężenie VEGF we krwi – czynnika pobudzającego wzrost naczyń krwionośnych – spadło w 4. i 8. tygodniu. Spadek markera laboratoryjnego przy braku zahamowania wzrostu guza pokazuje, dlaczego sygnał biochemiczny nie jest równoznaczny z korzyścią kliniczną.

Dla zarejestrowanych badań w raku jajnika i raku jelita grubego nie udało nam się znaleźć opublikowanych wyników. Jedno z badań dotyczących raka jelita grubego zostało zakończone przed czasem z podanym powodem „Brak dostępności leku” (NCT00006037; zob. także NCT00003773 oraz NCT00017303).

4. Co mówią rosyjskie doniesienia kliniczne?

Rosyjskie publikacje kliniczne poświęcone preparatowi Thymogen sięgają co najmniej początku lat 1990., a jego twórcy podsumowali jego zastosowanie w profilaktyce i leczeniu w różnych grupach wiekowych (Khavinson, Kuznik i Ryzhak, 2013). Większość prac to krótkie doniesienia w języku rosyjskim, których anglojęzyczne streszczenia często pomijają liczbę pacjentów lub wielkość efektu.

Badanie dotyczące zapalenia błony śluzowej żołądka jest najbardziej szczegółowe z tego zestawienia, ale oceniano w nim wycinki tkankowe, a nie objawy odczuwane przez pacjentów czy odległe skutki zdrowotne. W całej literaturze rosyjskiej punktami końcowymi są głównie liczby komórek odpornościowych lub inne wskaźniki zastępcze, a poza Rosją nie znaleźliśmy żadnego niezależnego powtórzenia tych badań.

5. Co pokazują badania na zwierzętach?

Wszystkie poniższe dane pochodzą z eksperymentów na zwierzętach, przeprowadzonych głównie przez zespoły samych twórców peptydu.

Wynik uzyskany u szczurów bywa przywoływany jako dowód na działanie przeciwstarzeniowe. Średnia długość życia nie uległa jednak zmianie; przesunął się jedynie ogon rozkładu obejmujący najdłużej żyjące osobniki. Żadnej z tych obserwacji nie potwierdzono u ludzi.

6. Czy Thymagen jest zatwierdzony lub legalny?

• Rosja. Twórcy związku podają, że jest on zarejestrowany w Ministerstwie Zdrowia Federacji Rosyjskiej na podstawie świadectwa z dnia 10 czerwca 2009 r. (Deigin i współpracownicy, 2024).
• Stany Zjednoczone i Unia Europejska. Lek nie ma zatwierdzenia FDA ani EMA. Program onkologiczny IM862 nie doprowadził do rejestracji, a jedno z randomizowanych badań w raku jelita grubego zakończono z powodu niedostępności leku (NCT00006037).
• Sport. Związek nie jest wymieniony z nazwy na Liście substancji i metod zabronionych WADA 2026. Kategoria S0 tej listy zabrania jednak stosowania niewymienionych substancji, które nie mają aktualnego zatwierdzenia żadnego państwowego organu regulacyjnego do użytku terapeutycznego u ludzi. Ponieważ Thymogen jest zarejestrowany w Rosji, nie wiadomo jednoznacznie, czy podlega pod kategorię S0, i nie znaleźliśmy żadnej szczegółowej interpretacji WADA na ten temat.

Poza Rosją fiolki lub aerozole do nosa sprzedawane pod nazwą „Thymagen” nie są regulowanymi produktami leczniczymi. Ich tożsamość chemiczna, czystość, moc ani – w przypadku roztworów do wstrzykiwań – jałowość nie zostały niezależnie zweryfikowane.

7. Jakie dawki badano i jaki jest okres półtrwania?

Jedyne dawki z opublikowanymi wynikami badań klinicznych poza Rosją pochodzą z badań onkologicznych nad preparatem IM862. Były to krople do nosa w dawce 5 mg podawane w schematach naprzemiennych w mięsaku Kaposiego (Tulpule i współpracownicy, 2000; Noy i współpracownicy, 2005) oraz 20 mg trzy razy dziennie w raku nerki (Deplanque i współpracownicy, 2004). Schematy te testowano w chorobach nowotworowych i okazały się nieskuteczne; nie stanowią one dowodu na istnienie skutecznej dawki w żadnym innym wskazaniu.

Nie znaleźliśmy żadnego opublikowanego badania mierzącego wchłanianie, okres półtrwania ani wydalanie tego dipeptydu u ludzi. Chemicy próbujący opracować postać doustną opisywali IM862 jako związek bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie, ale słabo przenikający przez błony biologiczne, takie jak ściana jelita, co sprawia, że „nie jest dostępny po podaniu doustnym” (Bergeon i Toth, 2007). Z tego powodu w badaniach zachodnich stosowano krople do nosa.

Bez zmierzonej biodostępności ani okresu półtrwania wykreślenie krzywej okresu półtrwania dla preparatu Thymagen opierałoby się wyłącznie na zgadywanych wartościach. Liczby podawane na stronach sklepów internetowych nie mają pokrycia w opublikowanych danych u ludzi.

8. Jakie są skutki uboczne i zagrożenia?

Co odnotowano w badaniach klinicznych

W badaniach zachodnich, w których stosowano wyłącznie krople do nosa, zgłaszano niewielką toksyczność:

• W badaniu porównującym schematy dawkowania w mięsaku Kaposiego działania niepożądane były łagodne i krótkotrwałe: ból głowy, zmęczenie, mrowienie oraz nudności, bez zaburzeń morfologii krwi przypisywanych lekowi (Tulpule i współpracownicy, 2000).
• W badaniu dotyczącym raka nerki u żadnej z 24 osób ocenianych pod kątem bezpieczeństwa nie wystąpiła związana z lekiem toksyczność stopnia 2 lub 3 (Deplanque i współpracownicy, 2004).
• W badaniu dotyczącym raka prostaty nie odnotowano istotnych działań toksycznych (Mao i współpracownicy, 2007).

Możliwa szkodliwość w chorobach nowotworowych

Niewielka liczba łagodnych skutków ubocznych nie oznacza pełnego bezpieczeństwa. W badaniu fazy III dotyczącym mięsaka Kaposiego guzy ulegały progresji szybciej w grupie IM862 niż po placebo – mediana wyniosła 16 wobec 35 tygodni – a autorzy nie mogli wykluczyć, że lek przyspieszał postęp choroby (Noy i współpracownicy, 2005).

Czego nie przebadano

W indeksowanej literaturze medycznej nie opisano długoterminowego bezpieczeństwa, stosowania w okresie ciąży lub karmienia piersią ani interakcji z innymi lekami. Thymagen jest opisywany jako środek pobudzający układ odpornościowy, jednak jego działanie u osób z chorobami autoimmunologicznymi lub przyjmujących leki immunosupresyjne nie zostało ocenione w opublikowanych badaniach.

9. Thymagen, leki GLP-1 i co można monitorować

W żadnym opublikowanym badaniu nie łączono preparatu Thymagen z semaglutydem, tirzepatydem ani żadnym innym lekiem GLP-1. Brakuje danych o interakcjach, a w żadnym z opisanych wyżej badań nie mierzono masy ciała, apetytu, poziomu cukru we krwi ani masy mięśniowej. Jeśli twoim celem jest ochrona mięśni podczas terapii GLP-1, znacznie lepszym punktem wyjścia są dowody zebrane w przewodniku o utracie mięśni przy GLP-1; omawiany tu dipeptyd nie ma w tym obszarze żadnych danych.

Rosyjskie doniesienia mierzyły głównie liczbę komórek układu odpornościowego. Zmiana liczby białych krwinek w rutynowej morfologii krwi nie jest w stanie potwierdzić działania preparatu Thymagen, ponieważ parametry te wahają się pod wpływem infekcji, snu, stresu oraz innych leków, a żadne badanie nie powiązało konkretnej zmiany morfologii z korzyścią kliniczną.

Jeśli ktoś mimo to stosuje ten środek, prowadzenie dziennika może pomóc lekarzowi odtworzyć oś czasu. Zapisywanie nazwy produktu, źródła pochodzenia, drogi podania, dat, wszelkich nowych objawów oraz zmian w innych przyjmowanych lekach pozwala zachować użyteczną historię medyczną; praktyczne wskazówki na ten temat znajdziesz w przewodniku po monitorowaniu peptydów. Dziennik nie zamieni jednak niezweryfikowanego produktu w przebadany lek, a rozpoczęcie przyjmowania kilku preparatów naraz uniemożliwi ustalenie, który z nich wywołał ewentualną zmianę.

10. Najczęstsze pytania o Thymagen

• Czy Thymagen to to samo co Thymogen?

  Tak. Thymagen, Thymogen i Timogen to różne warianty pisowni tej samej nazwy handlowej. Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa tego związku to oglufanid, a jego sól disodową oceniano w amerykańskich i brytyjskich badaniach onkologicznych pod kodem IM862.

• Czy Thymagen to to samo co Thymalin?

  Nie. Thymalin to mieszanina peptydów wyekstrahowanych z grasicy cielęcej. Thymagen jest pojedynczym syntetycznym dipeptydem, który badacze wyizolowali z tego wyciągu. Nie można zakładać, że dowody dotyczące jednego preparatu odnoszą się do drugiego.

• Czy Thymagen jest zatwierdzony przez FDA lub legalny?

  Nie jest zatwierdzony przez FDA ani EMA. Jego twórcy podają, że jest zarejestrowany w rosyjskim Ministerstwie Zdrowia. Poza Rosją produkty sprzedawane pod tą nazwą nie są regulowanymi lekami, a ich tożsamość i czystość nie podlegają niezależnej weryfikacji.

• Jakie są skutki uboczne preparatu Thymagen?

  W zachodnich badaniach onkologicznych z użyciem kropli do nosa zgłaszane działania niepożądane były łagodne i krótkotrwałe – obejmowały ból głowy, zmęczenie, mrowienie i nudności. W badaniu fazy III dotyczącym mięsaka Kaposiego guzy ulegały jednak progresji szybciej w grupie leku niż po placebo. Długoterminowe bezpieczeństwo, dane dotyczące ciąży oraz interakcje lekowe nie zostały opublikowane.

• Jak długo Thymagen utrzymuje się w organizmie?

  W żadnym opublikowanym badaniu z udziałem ludzi nie zmierzono jego wchłaniania, okresu półtrwania ani wydalania. Liczby podawane na stronach sprzedawców nie mają oparcia w opublikowanych badaniach u ludzi, dlatego wszelkie szacunki czasu utrzymywania się związku w organizmie są bezpodstawne.

• Czy Thymagen można stosować razem z semaglutydem lub tirzepatydem?

  Żadne badanie nie oceniało preparatu Thymagen równolegle z semaglutydem, tirzepatydem ani żadnym innym lekiem GLP-1, i nie opublikowano żadnych danych o interakcjach lekowych. Każda osoba rozważająca takie połączenie powinna omówić to z lekarzem prowadzącym terapię GLP-1.

• Czy Thymagen wzmacnia układ odpornościowy?

  Badania laboratoryjne i na zwierzętach, pochodzące głównie od twórców związku, opisują wpływ na limfocyty T, neutrofile oraz komórki NK (naturalni zabójcy). Rosyjskie doniesienia kliniczne wskazują na mniejszą liczbę infekcji i powikłań, ale w większości streszczeń brakuje liczby pacjentów i wielkości efektu. Nie wykazano korzyści dla odporności u osób zdrowych.

• Czy Thymagen jest zakazany w sporcie?

  Nie jest wymieniony z nazwy na Liście substancji i metod zabronionych WADA na 2026 r. Kategoria S0 WADA obejmuje substancje nieposiadające aktualnego zatwierdzenia przez żaden państwowy organ regulacyjny do stosowania leczniczego u ludzi; ponieważ Thymogen jest zarejestrowany w Rosji, nie jest jasne, czy podlega pod kategorię S0, i nie znaleziono żadnego rozstrzygnięcia WADA dotyczącego bezpośrednio tego związku.

11. Źródła