Qu’est-ce que l’éfinopegdutide ?

1. Comment agit l’éfinopegdutide ?

L’agonisme du récepteur du GLP-1 apporte les effets sur l’appétit et la glycémie du sémaglutide. L’agonisme du récepteur du glucagon ajoute une action hépatique : les récepteurs du glucagon sont concentrés dans les hépatocytes, où leur activation stimule l’oxydation des acides gras et réduit la synthèse des graisses, abaissant directement la graisse du foie. C’est pourquoi trois doubles agonistes GLP-1/glucagon en développement, le pemvidutide, le survodutide et l’éfinopegdutide, ont chacun une maladie du foie comme indication principale ou majeure. La page qu’est-ce que le glucagon présente l’hormone, et la page qu’est-ce que la MASH la maladie.

L’éfinopegdutide lui-même a fait l’objet de sept essais promus par Merck sur ClinicalTrials.gov : trois études de phase 1 (une étude à doses uniques et multiples croissantes, une étude chez des volontaires chinois en bonne santé et une étude dans l’insuffisance hépatique), la phase 2a de comparaison directe avec le sémaglutide, une étude de phase 2a sur les schémas posologiques comparant une administration hebdomadaire et toutes les deux semaines, un essai de phase 2a dans la cirrhose compensée et l’essai de phase 2b avec biopsie. Sous le nom de JNJ-64565111, Janssen avait auparavant enregistré plusieurs études de phase 1 et deux essais de phase 2 dans l’obésité sévère, l’un chez des personnes sans diabète (NCT03486392) et l’autre chez des personnes atteintes de diabète de type 2 (NCT03586830). C’est un parcours de développement normal pour un candidat contre la MASH au stade de la phase 2b.

2. L’éfinopegdutide réduit-il mieux la graisse du foie que le sémaglutide ?

Dans le seul essai direct, oui, aux doses testées. L’étude de phase 2a, NCT04944992, a randomisé 145 adultes atteints de stéatose hépatique non alcoolique entre éfinopegdutide 10 mg (72) et sémaglutide 1 mg (73) une fois par semaine pendant 24 semaines. L’IMC initial moyen était de 34,3 et la teneur moyenne en graisse du foie de 20,3 % ; un tiers avait un diabète de type 2.

Deux réserves déterminent la portée de ce résultat. La graisse hépatique mesurée par imagerie est un critère de substitution ; les critères qui permettent une autorisation sont la résolution de la stéatohépatite et l’amélioration de la fibrose évaluées par biopsie, ce que mesure l’essai de phase 2b. Et le sémaglutide a depuis obtenu une autorisation accélérée dans la MASH sous le nom de Wegovy sur la base d’ESSENCE, avec une résolution de la stéatohépatite chez 62,9 % contre 34,3 % sous placebo à 72 semaines, à 2,4 mg. Il n’a pas encore été montré que l’avantage de l’éfinopegdutide sur la graisse se traduise par un avantage histologique.

3. Quels sont les effets secondaires de l’éfinopegdutide ?

Les résultats de l’essai de phase 2a publiés sur ClinicalTrials.gov (NCT04944992) montrent un événement indésirable quelconque chez 88,9 % du groupe éfinopegdutide (64 sur 72) contre 72,6 % sous sémaglutide (53 sur 73), et un arrêt pour événements indésirables chez 5,6 % (4 sur 72) sous éfinopegdutide contre aucun sous sémaglutide. Parmi les événements rapportés avec une incidence de 5 % ou plus dans l’un ou l’autre bras, les événements gastro-intestinaux les plus fréquents étaient les nausées (27,8 % éfinopegdutide vs 31,5 % sémaglutide), la diarrhée (16,7 % vs 17,8 %), la constipation (16,7 % vs 5,5 %), les vomissements (16,7 % vs 15,1 %), la diminution de l’appétit (16,7 % vs 15,1 %), les douleurs abdominales (12,5 % vs 2,7 %) et les douleurs abdominales hautes (9,7 % vs 1,4 %). L’agonisme du glucagon soulève deux questions propres à la classe, la fréquence cardiaque et la glycémie, et les résultats glycémiques de l’essai dans le sous-groupe diabétique figurent dans l’article publié. L’essai de phase 2b, NCT05877547, enregistre de façon prospective le pourcentage de participants présentant des événements indésirables et le pourcentage arrêtant le traitement pour cette raison, et constituera le premier ensemble substantiel de données de sécurité lorsqu’il publiera ses résultats. L’essai de phase 2 antérieur de Janssen dans l’obésité, avec la même molécule (sous le nom de JNJ-64565111), a montré le profil de tolérance courant dans cette classe : les nausées et vomissements dépassaient ceux du placebo et du liraglutide à toutes les doses d’éfinopegdutide, et environ 28 % des participants n’ont pas terminé les 26 semaines de traitement.

Merck a annoncé dans un communiqué de juin 2023, publié à l’occasion du congrès de l’EASL de cette année-là, que l’éfinopegdutide avait reçu la désignation Fast Track de la FDA dans la NASH ; la procédure Fast Track permet des réunions plus fréquentes avec la FDA et l’éligibilité à une autorisation accélérée ou à un examen prioritaire, mais ne constitue ni une autorisation ni un jugement sur la sécurité ou l’efficacité.

4. Où en est l’essai de phase 2b ?

L’étude de phase 2b, NCT05877547 (numéro interne de Merck MK-6024-013), a débuté le 23 juin 2023 et a inclus 381 adultes atteints de MASH précirrhotique confirmée par biopsie. Les bras sont l’éfinopegdutide 4 mg, 7 mg et 10 mg (chacun avec une période de titration, le bras 4 mg démarrant à 2 mg pendant quatre semaines avant la dose cible), le placebo et le sémaglutide 2,4 mg (augmenté progressivement à partir de 0,25 mg), tous une fois par semaine pendant 52 semaines. Le critère principal est le pourcentage de participants obtenant une résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose à la semaine 52 ; les critères secondaires comprennent l’amélioration du stade de fibrose sans aggravation de la stéatohépatite et la variation du poids corporel, et l’essai suit aussi les taux d’événements indésirables et d’arrêts comme co-critères principaux de sécurité. ClinicalTrials.gov indique l’essai comme terminé le 29 décembre 2025, sans résultats publiés au 15 octobre 2026.

Merck a trois essais plus petits sur l’éfinopegdutide dans le registre. NCT06465186 (MK-6024-017) est un essai de phase 2a chez 85 adultes atteints de cirrhose compensée due à la MASH, randomisés entre éfinopegdutide et placebo une fois par semaine pendant 28 semaines avec une augmentation mensuelle de la dose au cours des trois premiers mois ; il a débuté le 12 juillet 2024 et s’est terminé le 3 août 2026, sans résultats publiés au 15 octobre 2026. NCT06482112 (MK-6024-016) est une étude de phase 2a en ouvert sur les schémas posologiques qui a randomisé 124 adultes atteints de MASLD entre 10 mg chaque semaine, 10 mg toutes les deux semaines ou 15 mg toutes les deux semaines pendant 28 semaines, chaque dose étant atteinte par augmentation progressive, en mesurant la réduction relative de la graisse hépatique à la semaine 28 ; elle s’est terminée le 27 juin 2025, avec des résultats publiés le 1er juin 2026. L’administration hebdomadaire a donné les meilleurs résultats : la graisse hépatique a diminué de 67,8 % avec 10 mg chaque semaine contre 54,4 % avec 10 mg toutes les deux semaines et 42,1 % avec 15 mg toutes les deux semaines, et le poids de 7,5 % contre 3,9 % et 4,1 %. Un événement indésirable quelconque est survenu chez 83,3 %, 82,1 % et 85,7 % des participants, et 7,1 %, 5,1 % et 9,5 % ont arrêté pour événements indésirables. Il n’y avait ni bras placebo ni bras sémaglutide. NCT06701305 (MK-6024-015) est une étude de phase 1 à doses uniques et multiples croissantes chez 48 adultes obèses en bonne santé (IMC 29-38), menée de juin 2024 à février 2025 pour établir la pharmacocinétique et un marqueur d’absorption au paracétamol ; elle est aussi terminée.

Aucun essai de phase 3 n’a été enregistré. Le tableau public du portefeuille de Merck daté du 5 août 2026 indique toujours l’éfinopegdutide (MK-6024) en phase 2 dans la MASH.

5. Pourquoi l’éfinopegdutide a-t-il trois noms ?

L’essai de phase 2 de Janssen dans l’obésité (474 adultes avec un IMC de 35-50, sans diabète, 26 semaines) a testé le JNJ-64565111 à 5,0 ; 7,4 et 10,0 mg sans augmentation progressive de la dose, contre placebo et liraglutide 3,0 mg en ouvert. La perte de poids corrigée du placebo était dose-dépendante : 6,8 % à 5,0 mg, 8,1 % à 7,4 mg et 10,0 % à la dose de 10,0 mg, contre 5,8 % pour le liraglutide. Les nausées et vomissements étaient plus fréquents dans chaque bras JNJ-64565111 que sous placebo ou liraglutide, et seuls 343 des 474 participants (72,4 %) ont terminé le traitement. Janssen a restitué la molécule à Hanmi en 2019.

Merck a acquis la licence de la molécule en août 2020 dans le cadre d’un accord prévoyant 10 millions de dollars à la signature et jusqu’à 860 millions de dollars de paiements d’étapes liés au développement, à la réglementation et à la commercialisation, plus des redevances à deux chiffres sur tout produit autorisé ; Merck a pris les droits mondiaux exclusifs, tandis que Hanmi a conservé une option de commercialisation en Corée. La décision de Merck de reprendre la licence de la molécule pour la MASH reflète le pari que l’agonisme du glucagon vaut davantage pour le foie que pour la balance. Les trois noms désignent la même molécule, et ClinicalTrials.gov les répertorie ensemble.

6. Comment l’éfinopegdutide se compare-t-il aux autres agonistes ciblant le foie ?

Les pages pemvidutide et survodutide présentent les deux autres. Dans un journal de suivi, un médicament expérimental se consigne comme n’importe quel autre : produit, date, milligrammes et site. Comment fonctionne le suivi des GLP-1 précise ce qu’il faut noter.

7. Questions fréquentes sur l'éfinopegdutide

• À quoi sert l'éfinopegdutide ?

  À rien pour l'instant ; il est expérimental. Merck le développe contre la MASH, la maladie du foie anciennement appelée NASH, dans laquelle un essai de 24 semaines a réduit la graisse hépatique de 72,7 % et le poids de 8,5 %. Les propriétaires précédents l'avaient testé dans l'obésité et le diabète de type 2 avant que Merck ne le recentre sur le foie.

• L'éfinopegdutide est-il meilleur que le sémaglutide ?

  Sur la graisse hépatique à 24 semaines, oui, dans un essai de phase 2a : une réduction relative de 72,7 % contre 42,3 % sous sémaglutide 1 mg. Sur le poids, les deux étaient comparables, 8,5 % contre 7,1 %. Cet essai utilisait une dose de sémaglutide destinée au diabète et mesurait la graisse hépatique par imagerie, et non par les critères de biopsie qui décident d'une autorisation. Le sémaglutide 2,4 mg a depuis obtenu une autorisation dans la MASH sous le nom de Wegovy ; l'essai avec biopsie de l'éfinopegdutide n'a pas encore publié de résultats.

• Quels sont les effets secondaires de l'éfinopegdutide ?

  Dans les résultats publiés de l'essai de phase 2a, un événement indésirable quelconque est survenu chez 88,9 % des personnes sous éfinopegdutide contre 72,6 % sous sémaglutide, et 5,6 % ont arrêté pour événements indésirables sous éfinopegdutide contre aucun sous sémaglutide. Parmi les événements rapportés avec une incidence de 5 % ou plus dans l'un ou l'autre bras, les événements gastro-intestinaux les plus fréquents étaient les nausées (27,8 % vs 31,5 %), la diarrhée (16,7 % vs 17,8 %), la constipation (16,7 % vs 5,5 %), les vomissements (16,7 % vs 15,1 %), la diminution de l'appétit (16,7 % vs 15,1 %), les douleurs abdominales (12,5 % vs 2,7 %) et les douleurs abdominales hautes (9,7 % vs 1,4 %). L'essai de phase 2b enregistre les taux d'événements indésirables et d'arrêts comme critères d'évaluation, mais n'a pas publié de résultats.

• Pourquoi l'éfinopegdutide a-t-il trois noms ?

  Hanmi Pharmaceutical l'a découvert sous le nom de HM12525A et l'a concédé sous licence à Janssen, qui l'a appelé JNJ-64565111 et l'a testé dans l'obésité et le diabète, puis l'a restitué. Merck en a acquis la licence en 2020 sous le nom de MK-6024 et l'a nommé éfinopegdutide. Les trois noms désignent la même molécule.

• L'éfinopegdutide est-il autorisé ?

  Non. La phase 2b est terminée mais ses résultats n'ont pas été publiés, et aucun essai de phase 3 n'a été enregistré. Le tableau public du portefeuille de Merck daté du 5 août 2026 indique l'éfinopegdutide (MK-6024) en phase 2 dans la MASH.

• Combien Merck a-t-il payé pour la licence de l'éfinopegdutide ?

  10 millions de dollars à la signature, plus jusqu'à 860 millions de dollars de paiements d'étapes et des redevances à deux chiffres, selon l'accord d'août 2020 avec Hanmi Pharmaceutical (conditions complètes ci-dessus). Merck a obtenu les droits mondiaux exclusifs ; Hanmi a conservé une option de commercialisation en Corée.

• L'éfinopegdutide a-t-il la désignation Fast Track de la FDA ?

  Oui, dans la NASH, annoncée par Merck en juin 2023. La procédure Fast Track accélère les échanges avec la FDA et ouvre la voie à une autorisation accélérée ou à un examen prioritaire ; ce n'est pas une autorisation et cela ne signifie pas que le médicament est efficace ou sûr.

8. Sources