Qu’est-ce que la dapiglutide ?

1. Qu’est-ce que la dapiglutide et comment agit-elle ?

La dapiglutide est un peptide unique qui active deux récepteurs. L’article de l’essai DREAM la décrit comme un peptide de 33 acides aminés portant une modification acyle en C18 (acide gras) qui allonge sa demi-vie à environ cinq jours, permettant l’injection hebdomadaire. Elle est environ trois fois plus sélective pour le récepteur du GLP-1 que pour celui du GLP-2 (Nielsen et al., EClinicalMedicine 2026).

Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) est l’hormone imitée par le sémaglutide et le liraglutide. Il réduit l’appétit, ralentit la vidange de l’estomac et augmente la libération d’insuline après les repas.

Le GLP-2 provient de la même protéine précurseur que le GLP-1 et est libéré par les mêmes cellules intestinales, mais il a un autre rôle. Il fait croître la muqueuse de l’intestin grêle, augmentant la hauteur des villosités et la surface d’absorption, c’est pourquoi des médicaments GLP-2 comme la teduglutide et le glépaglutide sont utilisés ou développés dans le syndrome de l’intestin court. Les auteurs de DREAM notent que le GLP-2 pourrait aussi réduire l’inflammation de bas grade associée à l’obésité en resserrant la barrière intestinale, bien que cela « n’ait pas été étudié en profondeur » dans l’obésité (Nielsen et al. 2026).

L’article de DREAM rapporte aussi que, dans des tests de laboratoire, la dapiglutide a montré une signalisation biaisée au récepteur du GLP-1 : activation prolongée de l’AMPc avec un recrutement réduit de la bêta-arrestine, une protéine qui attire les récepteurs à l’intérieur de la cellule. Cette conception est partagée par plusieurs incrétines plus récentes. On n’a pas montré si elle change les résultats chez l’humain.

Une précision sur le « GLP-2 »

En ligne, « GLP-2 » est parfois utilisé à la légère pour des doubles agonistes comme le tirzépatide, qui cible en réalité le GLP-1 et le GIP. Le guide GLP-1 vs GLP-2 vs GLP-3 explique cet argot. La dapiglutide est différente : elle active véritablement le récepteur du GLP-2.

2. D’où venait la dapiglutide ?

Zealand Pharma a une longue histoire avec les peptides GLP-2, dont le glépaglutide, qu’elle a mené jusqu’à des essais de phase 3 dans le syndrome de l’intestin court (NCT03690206). Les premières études publiées sur la dapiglutide ont porté sur des souris dont l’intestin avait été raccourci chirurgicalement. Dans ce modèle, elle a amélioré la tolérance au glucose, ralenti le transit intestinal, augmenté la hauteur des villosités et la longueur de l’intestin, et réduit les pertes d’eau dans les selles, aidant les animaux à reprendre du poids (Reiner et al., JPEN 2022). Une étude de suivi a constaté qu’elle resserrait la barrière entre les cellules du jéjunum, la partie moyenne de l’intestin grêle (Reiner et al., Ann N Y Acad Sci 2022).

Zealand a ensuite testé le médicament chez des volontaires sains et, en juin 2022, a annoncé son entrée dans l’obésité, avec un essai de phase 2 à l’initiative des investigateurs prévu pour début 2023 (Zealand, juin 2022). Contrairement à ses programmes en partenariat, Zealand a gardé la pleine propriété de la dapiglutide (BioSpace, novembre 2025).

3. Qu’ont montré les essais cliniques ?

La dapiglutide a traversé quatre essais chez l’humain. Les doses ont fortement augmenté au fil du temps, et la perte de poids aussi.

Sources : rapport de neuf mois 2025 de Zealand ; Nielsen et al. 2026. Aucun de ces essais n’a ajouté de programme de régime ou d’exercice. Les doses désignent des groupes de recherche, non des consignes de prescription.

Phase 1 chez des volontaires sains

Les premières études à dose unique et à doses multiples de Zealand (NCT03994549 et NCT04612517) ont établi le rythme hebdomadaire. Sur quatre semaines, la dapiglutide a produit une perte de poids dépendante de la dose allant jusqu’à 4,3 %, retardé la vidange gastrique et abaissé le glucose et l’insuline. La demi-vie moyenne était de 123–129 heures dans les quatre cohortes de dose, et aucun participant n’a développé d’anticorps contre le médicament. Il n’y a pas eu d’événement indésirable grave ni sévère, et aucun retrait (Zealand, juin 2022).

DREAM : le seul essai dans l’obésité revu par des pairs

DREAM a été mené par des chercheurs de l’hôpital de Gentofte à Copenhague, avec une subvention sans restriction de Zealand. Il a randomisé 54 adultes ayant un IMC d’au moins 30 (63 % de femmes, poids moyen 101,3 kg, IMC moyen 35,2) entre dapiglutide hebdomadaire 4 mg, 6 mg ou placebo pendant 12 semaines, entre avril 2023 et avril 2024 (Nielsen et al. 2026).

Le résultat principal était négatif. Par rapport au placebo, 6 mg ont modifié le poids corporel de -2,1 points de pourcentage (IC à 95 % -4,3 à 0,2 ; p = 0,076), ce qui n’a pas atteint la signification statistique. La variation de poids au sein des groupes était de -4,3 % sous 6 mg, -2,9 % sous 4 mg et -2,2 % sous placebo. Le groupe 6 mg a montré des baisses nominalement plus importantes du tour de taille (5,3 cm, contre une hausse de 0,4 cm sous placebo), de l’IMC et de l’HbA1c que le placebo, mais seule la différence d’HbA1c est restée significative après correction des comparaisons multiples (Nielsen et al. 2026).

Les auteurs ont conclu que 4 et 6 mg se situent à l’extrémité basse de la courbe dose-réponse, et que la courte durée, la petite taille et l’absence de programme d’hygiène de vie ont aussi limité le résultat. Ils ont appelé à des doses plus élevées dans des essais plus grands et plus longs.

Phase 1b : des doses plus élevées, beaucoup plus de perte de poids

L’essai de phase 1b de Zealand (NCT06000891) a testé ces doses plus élevées. Dans la partie 1, 54 adultes ayant un IMC de 27 à 39,9 (environ 85 % d’hommes, IMC médian 30) ont reçu 13 doses hebdomadaires, titrées toutes les deux semaines jusqu’à 7,5, 10 ou 13 mg. La perte de poids ajustée au placebo a atteint jusqu’à 8,3 % : jusqu’à 6,2 % de perte sous dapiglutide, tandis que le groupe placebo prenait 2,1 % (Zealand, septembre 2024).

Dans la partie 2, 30 participants ont été randomisés 2:1 et titrés toutes les quatre semaines jusqu’à 26 mg, maintenus pendant les quatre dernières semaines d’un traitement de 28 semaines. Le poids moyen a baissé de 11,6 % sous dapiglutide contre 0,2 % sous placebo, ce que Zealand a ensuite décrit comme 11,4 % ajusté au placebo (rapport de neuf mois 2025 de Zealand). Le directeur médical de Zealand, David Kendall, a dit que le résultat « semble au niveau du traitement hebdomadaire à base d’agoniste du récepteur du GLP-1 le plus efficace du marché aujourd’hui » (Patient Care, juin 2025).

Cette comparaison demande de la prudence. La partie 2 ne comptait que 20 personnes sous le médicament, environ 93 % étaient des hommes et l’IMC médian était de 28,8, plus bas que dans les essais typiques dans l’obésité. Les analystes de William Blair ont signalé à l’époque ces « caractéristiques atypiques des patients » (BioSpace, novembre 2025). L’essai n’était pas non plus conçu pour mesurer des bénéfices sur l’inflammation ou la barrière intestinale, la caractéristique censée distinguer la dapiglutide.

4. Quels effets secondaires la dapiglutide a-t-elle causés ?

Dans tous les essais, les effets secondaires étaient digestifs et typiques des médicaments GLP-1.

Dans DREAM, 56 % des participants sous chaque dose de dapiglutide ont rapporté des nausées contre 38 % sous placebo, et 61 % une baisse de l’appétit contre 33 %. La constipation touchait 44 % sous 6 mg, 17 % sous 4 mg et 11 % sous placebo. Aucun participant n’a arrêté à cause d’un événement indésirable lié au médicament, et il n’y a pas eu d’événement indésirable grave lié au médicament. Un participant sous 6 mg est décédé d’une tumeur du poumon que l’investigateur a jugée sans lien avec l’essai (Nielsen et al. 2026).

Dans la partie 1 de la phase 1b, il n’y a eu aucun événement indésirable sévère apparu sous traitement et un événement grave jugé sans lien avec le médicament. Deux participants ont arrêté à cause de vomissements modérés, et 14,3 % ont développé des anticorps contre le médicament (Zealand, septembre 2024). Dans la partie 2, jusqu’à 26 mg, il n’y a pas eu d’événement indésirable grave ou sévère apparu sous traitement ; la plupart étaient des nausées et vomissements légers, et deux participants ont arrêté à cause d’événements indésirables (Patient Care, juin 2025).

Le GLP-2 ajoute une question théorique que les médicaments GLP-1 purs ne soulèvent pas. Comme le GLP-2 fait croître le tissu intestinal, l’étiquette américaine du médicament GLP-2 teduglutide (Gattex) comporte un avertissement sur l’accélération de la croissance néoplasique et recommande une coloscopie après la première année de traitement puis au moins tous les cinq ans (information de prescription de Gattex, 2021). On n’a jamais testé si quelque chose de semblable compterait pour un médicament GLP-1/GLP-2 utilisé au long cours dans l’obésité, car aucun essai de dapiglutide n’a duré plus de 28 semaines.

5. Pourquoi la dapiglutide a-t-elle été suspendue ?

Zealand a annoncé la décision avec ses résultats de neuf mois le 13 novembre 2025 : « Le développement de la dapiglutide a été suspendu dans le cadre d’une gestion active du portefeuille, en concentrant les investissements sur les programmes offrant le plus grand potentiel de différenciation clinique et de création de valeur à long terme. » La société a resserré ses prévisions de dépenses d’exploitation 2025 à 2,0–2,3 milliards de DKK pour refléter la suspension d’un programme « précédemment prévu pour passer en phase 2b en 2025 » (rapport de neuf mois 2025 de Zealand).

La presse a ajouté du contexte. MarketScreener a attribué la décision à la complexité des études nécessaires pour montrer les effets anti-inflammatoires et à un marché des GLP-1 de plus en plus concurrentiel ; l’action de Zealand a gagné plus de 5 % ce jour-là (MarketScreener, novembre 2025). Zealand a dit qu’elle irait « à pleine vitesse » sur ses deux programmes d’obésité en partenariat (BioSpace, novembre 2025) :

• Petrelintide, un analogue de l’amyline codéveloppé avec Roche
• Survodutide, un double agoniste GLP-1/glucagon sous licence de Boehringer Ingelheim

En février 2026, une note de KBC Securities qui abaissait son objectif de cours sur Zealand citait « le retrait de la dapiglutide » parmi les facteurs (Tradingsat, février 2026).

Statut au 8 novembre 2026 : la formulation de Zealand elle-même est « suspendu », non « arrêté », et aucune reprise, aucun partenariat ni nouvel essai n’a été annoncé. L’essai de phase 1b est indiqué sur ClinicalTrials.gov comme terminé sur décision du promoteur, avec la précision que la dernière visite du dernier sujet a été réalisée le 21 mars 2025, comme prévu (NCT06000891). Aucun essai de dapiglutide ne recrute.

6. L’idée de la barrière intestinale a-t-elle jamais été testée chez l’humain ?

Pas d’une façon qui ait produit des résultats publics. Zealand a décrit DREAM comme un essai destiné à « obtenir des éclairages mécanistiques clés sur les effets de la dapiglutide sur les marqueurs inflammatoires » pendant 12 semaines (rapport de neuf mois 2025 de Zealand). L’article de DREAM revu par des pairs rapporte des résultats sur le poids, le tour de taille, la composition corporelle, la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le glucose et les lipides, ainsi que les niveaux initiaux du marqueur d’inflammation hs-CRP, mais ses principaux résultats n’incluent pas de variations des marqueurs de barrière intestinale ou d’inflammation (Nielsen et al. 2026). Les auteurs ont aussi noté qu’aucun effet n’a été observé sur les lipides circulants.

Les données sur la barrière qui existent proviennent de souris à l’intestin raccourci, chez lesquelles la dapiglutide a resserré les jonctions entre les cellules intestinales du jéjunum mais n’a pas eu d’effet de barrière dans le côlon (Reiner et al. 2022). Des souris après une chirurgie intestinale sont un contexte très différent d’adultes obèses. Cet écart entre la justification et les preuves chez l’humain explique en partie pourquoi prouver le bénéfice du GLP-2 aurait exigé les essais longs et complexes que Zealand a choisi de ne pas financer.

Chronologie du programme

Sources : NCT03994549 ; NCT04612517 ; Zealand, juin 2022 ; Nielsen et al. 2026 ; Zealand, septembre 2024 ; rapport de neuf mois 2025 de Zealand.

7. Comment la dapiglutide se comparait-elle aux autres médicaments de perte de poids ?

Le critère de 76 semaines de SYNCHRONIZE-1 pour le survodutide provient du propre rapport de Zealand (rapport de neuf mois 2025 de Zealand). Aucun essai comparatif direct n’a été mené. Les 11,6 % à 28 semaines venaient d’un tout petit groupe, surtout masculin, et ne peuvent donc pas être comparés équitablement aux grands résultats de phase 3 du sémaglutide ou du tirzépatide. La vraie question pour la dapiglutide n’a jamais été de savoir si l’activité GLP-1 provoque une perte de poids, ce qui est bien établi, mais si l’ajout du GLP-2 apportait quelque chose de plus. Cette question est restée sans réponse.

8. Que signifie la dapiglutide pour les personnes sous traitement GLP-1 ?

Il n’y a pas de dapiglutide vers laquelle passer. Elle n’a jamais été approuvée et n’est pas en développement. Quiconque se voit proposer de la « dapiglutide » par un vendeur de peptides se voit vendre un produit non vérifié.

L’idée du GLP-2 reste vivante ailleurs. Les médicaments GLP-2 restent utilisés et développés dans le syndrome de l’intestin court, et le concept d’associer des effets sur la barrière intestinale à la perte de poids pourrait réapparaître dans d’autres molécules. Pour l’instant, il n’existe aucune preuve chez l’humain que l’ajout du GLP-2 améliore les résultats chez les personnes obèses.

Les effets secondaires se seraient entièrement recoupés. Nausées, baisse de l’appétit, constipation et vomissements arrivaient en tête, le même profil que celui connu avec le sémaglutide et le tirzépatide. L’association de la dapiglutide à un autre médicament GLP-1 n’a jamais été étudiée et aurait doublé le même mécanisme.

Les données de composition corporelle sont maigres. DREAM a mesuré la masse grasse et la masse non grasse par impédancemétrie bioélectrique, une méthode moins précise que la DXA, et n’a trouvé aucune différence significative avec le placebo sur 12 semaines (Nielsen et al. 2026). Les preuves plus larges sur les médicaments GLP-1 et la perte musculaire constituent le meilleur guide.

Sa demi-vie était comparable à celle des autres médicaments hebdomadaires. À environ cinq jours, elle aurait été éliminée en plusieurs semaines après une dernière dose, comme le sémaglutide. Le guide sur la durée de présence d’un GLP-1 dans l’organisme explique l’arithmétique générale.

9. Questions fréquentes sur la dapiglutide

• La dapiglutide est-elle toujours en développement ?

  Aucun développement actif n'a été annoncé depuis le 13 novembre 2025, date à laquelle Zealand Pharma a indiqué que le développement avait été suspendu dans le cadre de la gestion de son portefeuille. Zealand avait prévu un essai de phase 2b en 2025, qui n'a pas eu lieu. Une note d'analyste de février 2026 décrivait le programme comme retiré de la valorisation de Zealand. Au 8 novembre 2026, ni reprise ni accord de licence n'ont été annoncés.

• Quelle perte de poids la dapiglutide a-t-elle provoquée ?

  Cela dépendait beaucoup de la dose. À 4 et 6 mg pendant 12 semaines, l'essai DREAM n'a pas trouvé de différence statistiquement significative avec le placebo. Avec des doses titrées jusqu'à 13 mg pendant 13 semaines, la perte ajustée au placebo allait jusqu'à 8,3 %. Avec des doses titrées jusqu'à 26 mg pendant 28 semaines, la perte de poids moyenne était de 11,6 % contre 0,2 % sous placebo, dans un petit groupe de 30 personnes composé à environ 93 % d'hommes.

• Que fait le GLP-2 ?

  Le GLP-2 est une hormone intestinale libérée en même temps que le GLP-1. Il fait croître la muqueuse de l'intestin grêle et améliore l'absorption, c'est pourquoi des médicaments GLP-2 comme la teduglutide traitent le syndrome de l'intestin court. Zealand espérait que l'activité GLP-2 renforcerait la barrière intestinale et réduirait l'inflammation de bas grade liée à l'obésité. Ce bénéfice n'a jamais été démontré chez les personnes obèses.

• La dapiglutide est-elle la même chose qu'un médicament GLP-2 comme la teduglutide ?

  Non. La teduglutide est un agoniste pur du GLP-2 contre le syndrome de l'intestin court. La dapiglutide active à la fois les récepteurs du GLP-1 et du GLP-2, avec un effet GLP-1 plus fort, et a été développée contre l'obésité. Les premières études chez la souris l'ont toutefois testée dans un modèle d'intestin court.

• Pourquoi Zealand a-t-elle suspendu la dapiglutide ?

  Zealand a dit vouloir concentrer ses investissements sur les programmes offrant le plus grand potentiel de différenciation clinique. La presse de l'époque citait le marché des GLP-1 de plus en plus encombré et les essais longs et complexes qui auraient été nécessaires pour prouver le bénéfice anti-inflammatoire. Zealand se concentre sur le petrelintide, son analogue de l'amyline associé à Roche, et le survodutide, associé à Boehringer Ingelheim.

• La dapiglutide est-elle la même chose que le tirzépatide ou qu'un médicament « GLP-2 » dont on parle en ligne ?

  Non. On appelle parfois le tirzépatide « GLP-2 » parce que c'est un double agoniste, mais le tirzépatide cible le GLP-1 et le GIP. La dapiglutide est l'un des rares médicaments qui agissent réellement sur le récepteur du GLP-2.

• Puis-je acheter de la dapiglutide ?

  Aucun produit légitime n'existe. La dapiglutide n'a jamais été disponible que dans des essais cliniques, et son développement est suspendu. Tout ce qui est vendu en ligne sous ce nom n'est pas réglementé et son contenu est inconnu.

10. Sources