Qu’est-ce que Xultophy 100/3.6 ?

1. Comment agit Xultophy ?

L’insuline dégludec est une insuline basale à action ultra-prolongée qui contrôle la glycémie à jeun pendant plus d’une journée. Le liraglutide, la molécule de Victoza et de Saxenda, est un agoniste du récepteur du GLP-1 d’une demi-vie d’environ 13 heures qui augmente l’insuline quand le glucose est élevé, freine le glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit l’appétit en continu. Ensemble, ils couvrent la glycémie à jeun et postprandiale en une seule injection, et le liraglutide compense la prise de poids et une partie des hypoglycémies qu’entraîne l’insuline seule.

Le ratio fixe signifie que la dose de liraglutide suit la dose d’insuline : 0,36 mg à 10 unités, 1,8 mg à 50. Cette montée lente explique que les nausées sous Xultophy soient nettement moins fréquentes qu’avec le liraglutide débuté selon ses propres paliers, et que la notice plafonne la dose à 50 unités, seuil auquel le liraglutide atteint sa dose complète de 1,8 mg.

2. Quelle est la dose de Xultophy ?

L’insuline basale ou l’agoniste du GLP-1 antérieur est arrêté au démarrage de Xultophy. La dose est ajustée à la hausse ou à la baisse de 2 unités une ou deux fois par semaine, au plus tous les 3 à 4 jours, vers l’objectif de glycémie à jeun fixé par le prescripteur. La notice plafonne la dose à 50 unités et met en garde contre tout dépassement, car le composant liraglutide dépasserait son maximum autorisé de 1,8 mg ; les personnes ayant besoin de davantage d’insuline basale ne sont pas candidates. En cas d’oubli, la notice indique de reprendre le schéma quotidien à la dose prévue suivante sans doubler ; si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière dose, elle indique de reprendre à la dose de départ recommandée, et le guide du médicament (Medication Guide) invite les patients à contacter leur professionnel de santé pour obtenir des instructions.

Le stylo délivre de 10 à 50 unités par injection, par paliers d’une unité, avec un compteur qui affiche les unités de Xultophy sélectionnées, et non des valeurs distinctes pour chaque médicament. Il faut une nouvelle aiguille à chaque fois ; l’aiguille est retirée et jetée après chaque injection et le stylo conservé sans aiguille, à la fois pour préserver la stérilité du contenu et l’exactitude de la dose, car une aiguille laissée en place peut laisser entrer de l’air ou fuir la solution.

La conservation suit le modèle des autres stylos d’insuline : non entamé, il se garde au réfrigérateur entre 36 °F et 46 °F (2 °C à 8 °C) jusqu’à la date de péremption imprimée, à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine, jamais congelé et jamais utilisé s’il a été congelé. Une fois entamé, un stylo se conserve 21 jours, soit à température ambiante, entre 59 °F et 86 °F (15 °C à 30 °C), soit au réfrigérateur, dans les deux cas à l’abri de la chaleur directe et de la lumière.

3. De combien Xultophy fait-il baisser la glycémie ?

La notice regroupe 3 908 patients issus de six essais de phase 3 de 26 semaines, le programme DUAL. Cinq d’entre eux répondent aux questions pratiques.

En résumé : face à l’insuline seule, Xultophy fait baisser l’HbA1c au moins autant, avec moins de prise de poids et sans hypoglycémie supplémentaire. Face à un agoniste du GLP-1 seul, il fait baisser davantage l’HbA1c, mais ajoute la prise de poids et les hypoglycémies de l’insuline. Face à l’insuline glargine associée à l’insuline asparte aux repas (basal-bolus), il obtient le même résultat sur l’HbA1c avec une injection par jour au lieu de quatre au maximum, avec moins de prise de poids et moins d’hypoglycémies confirmées, en utilisant moins d’insuline au total (40 unités contre 84).

Dans DUAL I, les nausées touchaient 8,8 % des participants sous Xultophy contre 19,7 % sous liraglutide seul et 3,6 % sous dégludec, effet de la montée progressive ; dans DUAL III, elles sont restées faibles dans les deux bras, 3,1 % sous Xultophy contre 4,1 % sous l’agoniste du GLP-1 inchangé. La page Soliqua montre le même schéma pour le couple glargine-lixisénatide.

4. Quels sont les effets secondaires et les mises en garde ?

La notice s’ouvre sur l’avertissement encadré (boxed warning) du liraglutide : tumeurs à cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement pertinentes chez le rat et la souris, pertinence chez l’humain inconnue, et contre-indication en cas d’antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde ou de NEM 2. C’est la principale différence de sécurité avec Soliqua, dont le composant lixisénatide ne porte pas cet avertissement. La notice mentionne aussi deux autres contre-indications : pendant un épisode d’hypoglycémie, et en cas d’hypersensibilité à l’insuline dégludec, au liraglutide ou à l’un des excipients.

La notice comporte trois limites d’utilisation : il ne doit pas être associé à un autre produit contenant du liraglutide ni à un autre agoniste du récepteur du GLP-1 ; il n’est pas recommandé dans l’acidocétose diabétique ; et il n’a pas été étudié en association avec une insuline prandiale (aux repas).

Les mises en garde et précautions portent sur la pancréatite, l’hypoglycémie, l’insuffisance rénale aiguë liée à la déshydratation, les réactions gastro-intestinales, l’hypersensibilité, les maladies de la vésicule biliaire, l’hypokaliémie due à l’insuline, la rétention hydrique et l’insuffisance cardiaque avec les thiazolidinediones, l’inhalation pulmonaire sous anesthésie, et l’interdiction de partager un stylo, même en changeant l’aiguille. Les effets indésirables les plus fréquents sont la rhinopharyngite, les céphalées, les nausées, la diarrhée, les infections des voies respiratoires supérieures et l’élévation de la lipase. Dans DUAL I, les hypoglycémies atteignaient 1,8 épisode par patient-année, moins que les 2,6 du dégludec et bien plus que les 0,2 du liraglutide ; c’est l’insuline qui fixe ce chiffre.

Pour les populations particulières, la notice indique que Xultophy ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice justifie le risque pour le fœtus, sur la base de données animales montrant un risque lié au liraglutide, sans données humaines sur Xultophy lui-même. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez l’enfant. En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, l’expérience est limitée et une adaptation de dose avec une surveillance glycémique renforcée peut être nécessaire ; il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale sévère. Il n’a pas du tout été étudié en cas d’insuffisance hépatique, bien que son composant insuline dégludec seul ne montre pas de différence pharmacocinétique cliniquement pertinente en cas d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Les données pharmacocinétiques de la notice donnent la durée des deux composants : l’insuline dégludec a une demi-vie d’environ 25 heures, et celle du liraglutide est d’environ 13 heures, ce qui explique qu’une prise quotidienne à n’importe quelle heure convienne aux deux.

5. Quel est le lien entre Xultophy, Tresiba et Victoza ?

Xultophy est construit à partir de deux médicaments que Novo Nordisk vend déjà séparément. Tresiba est l’insuline dégludec seule, dosée en unités sans plafond quotidien fixé par un second médicament. Victoza est le liraglutide seul, augmenté par paliers de 0,6 mg jusqu’à un maximum de 1,8 mg. Xultophy réunit les deux dans un seul stylo selon un ratio fixe de 1 unité pour 0,036 mg, ce qui explique aussi que sa dose plafonne à 50 unités : c’est le nombre d’unités auquel le liraglutide atteint le plafond de 1,8 mg de Victoza.

Une personne déjà stabilisée sous Tresiba ou Victoza passe à Xultophy à 16 unités plutôt que de recommencer la titration, et arrête d’abord le produit à principe actif unique, car la notice ne recommande pas d’associer Xultophy à un autre produit contenant du liraglutide ou à un autre agoniste du récepteur du GLP-1.

6. Comment Xultophy se compare-t-il à Soliqua ?

Le choix porte sur le composant GLP-1 : un agoniste à action prolongée qui agit toute la journée et porte l’avertissement encadré de la classe, contre un agoniste à action courte qui cible un seul repas et n’en porte pas. Aucune des deux associations n’est un produit amaigrissant ; les marques GLP-1 destinées à la perte de poids et leurs pages, Wegovy et Zepbound, présentent ces données. Pour le journal, l’entrée comprend le produit, la date, les unités et le site d’injection ; la dose de liraglutide découle des unités et n’a pas besoin d’être notée séparément. Comment fonctionne le suivi GLP-1 explique ce qu’il faut consigner.

7. Questions fréquentes sur Xultophy

• Que signifie 100/3.6 ?

  Une concentration, pas une dose. Chaque mL contient 100 unités d'insuline dégludec et 3,6 mg de liraglutide. Sélectionner une unité délivre 1 unité de dégludec et 0,036 mg de liraglutide : 10 unités correspondent donc à 10 unités d'insuline avec 0,36 mg de liraglutide, et 50 unités à 50 unités avec 1,8 mg, la dose maximale de Victoza.

• Quelle est la dose de départ de Xultophy ?

  10 unités une fois par jour chez les personnes ne prenant actuellement ni insuline basale ni agoniste du GLP-1. 16 unités une fois par jour chez les personnes prenant actuellement une insuline basale ou un agoniste du GLP-1, qui est arrêté au démarrage de Xultophy. Le stylo se règle par paliers d'une unité de 10 à 50. La dose est ensuite ajustée de 2 unités une ou deux fois par semaine vers un objectif de glycémie à jeun, jusqu'à un maximum de 50 unités, que la notice indique de ne pas dépasser.

• Quand injecter Xultophy ?

  Une fois par jour à la même heure, pendant ou en dehors des repas. Les deux composants ont une action prolongée, plus d'une journée pour le dégludec et environ 13 heures pour le liraglutide : contrairement à Soliqua, il n'y a donc pas de règle liée aux repas. En cas d'oubli, la notice indique de reprendre le schéma quotidien à la dose suivante, sans doubler ; si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière dose, elle indique de reprendre à la dose de départ recommandée, et le guide du médicament (Medication Guide) invite les patients à contacter leur professionnel de santé pour obtenir des instructions.

• En quoi Xultophy diffère-t-il de Soliqua ?

  Insuline différente et agoniste du GLP-1 différent. Xultophy associe dégludec et liraglutide, se dose de 10 à 50 unités à toute heure et porte l'avertissement encadré sur les cellules C de la thyroïde. Soliqua 100/33 associe glargine et lixisénatide, un agoniste à action courte, se dose de 15 à 60 unités avant le premier repas et n'a pas d'avertissement encadré.

• Xultophy fait-il prendre du poids ?

  Moins que l'insuline, plus que le liraglutide seul. Dans DUAL V, les personnes passant de l'insuline glargine ont perdu 1,4 kg sous Xultophy en 26 semaines, tandis que celles restées sous glargine ont pris 1,8 kg. Dans DUAL III, les personnes passant d'un agoniste du GLP-1 ont pris 2,0 kg, en raison de l'ajout du composant insulinique.

• Xultophy est-il identique à Tresiba ou à Victoza ?

  Non, mais il est construit à partir d'eux. Xultophy 100/3.6 est le nom de marque de Novo Nordisk pour IDegLira, une association à ratio fixe de la même insuline dégludec vendue seule sous le nom de Tresiba et du même liraglutide vendu seul sous le nom de Victoza, dans un seul stylo quotidien. Tresiba se dose en unités sans limite supérieure imposée par le liraglutide ; Victoza se dose séparément jusqu'à 1,8 mg. Xultophy fixe les deux à 1 unité de dégludec pour 0,036 mg de liraglutide et plafonne donc le total à 50 unités.

8. Sources