Qu’est-ce que le lixisénatide ?

1. Comment agit le lixisénatide ?

Comme tout agoniste du récepteur du GLP-1, il augmente l’insuline lorsque la glycémie est élevée, supprime le glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit l’appétit. Ce qui le distingue, c’est la brièveté de cette action. La molécule dérive de l’exendine-4, le même peptide de lézard que celui de l’exénatide, et elle est éliminée en quelques heures au lieu de se lier à l’albumine pendant des jours comme le liraglutide et le sémaglutide.

Cette exposition courte modifie le profil clinique. Un médicament présent quelques heures après une injection matinale ralentit l’estomac et atténue la hausse de glycémie après le petit-déjeuner, son effet s’estompant le soir. Les agonistes à longue durée d’action occupent le récepteur en continu, ce qui abaisse la glycémie à jeun et produit la suppression durable de l’appétit qui sous-tend leurs indications dans la perte de poids. Le lixisénatide n’en a jamais eu. C’est un médicament de la glycémie post-prandiale, exactement le rôle qu’il joue au sein de Soliqua à côté d’une insuline basale qui gère la glycémie à jeun.

2. Quelle est la dose de lixisénatide ?

Le démarrage à 10 mcg sert à la tolérance. En cas d’oubli, la notice indique de prendre la dose dans l’heure précédant le repas suivant plutôt que de doubler. Adlyxin était fourni en deux stylos, un stylo d’initiation vert délivrant 10 mcg et un stylo d’entretien bordeaux délivrant 20 mcg, chacun avec 14 doses. Au sein de Soliqua, la dose de lixisénatide est liée à la dose d’insuline : 5 à 20 mcg pour 15 à 60 unités de glargine.

3. De combien le lixisénatide abaisse-t-il la glycémie ?

Le programme GetGoal a établi le médicament dans le diabète de type 2. Quatre essais représentatifs :

Ce sont des baisses modestes au regard des médicaments à longue durée d’action ; le sémaglutide 1 mg a abaissé l’HbA1c d’environ 1,4 à 1,9 point de pourcentage par rapport à la valeur initiale dans les essais de la notice d’Ozempic. GetGoal-X est la comparaison directe à lire attentivement : le lixisénatide a égalé l’exénatide biquotidien sur l’HbA1c dans la marge de non-infériorité, a entraîné une perte de poids légèrement moindre (de 94,5 à 91,7 kg contre de 96,7 à 92,9 kg), mais a causé moins d’hypoglycémies symptomatiques (2,5 % contre 7,9 %) et moins de nausées (24,5 % contre 35,1 %). Dans GetGoal-L, en ajout à une insuline basale, le lixisénatide a aussi réduit la dose d’insuline de 3,7 unités/jour et le poids corporel de 1,3 kg par rapport au placebo, sans la prise de poids supplémentaire liée à l’insuline.

La comparaison qui compte pour le produit qui subsiste est LixiLan-O, où l’ajout du lixisénatide à l’insuline glargine a abaissé l’HbA1c de 1,6 point contre 1,3 pour la glargine seule, la prise de poids due à l’insuline étant annulée, sans bénéfice distinct de perte de poids attribuable au composant lixisénatide lui-même. La page Soliqua donne ces chiffres.

4. Le lixisénatide réduit-il les infarctus et les AVC ?

Non, et l’essai qui l’a montré a fait date. ELIXA a randomisé 6 068 adultes atteints de diabète de type 2 ayant eu un syndrome coronarien aigu dans les 180 jours précédents entre le lixisénatide et un placebo, et les a suivis pendant une durée médiane de 25 mois.

Les résultats secondaires ont été aussi neutres que le principal : l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque est survenue au même taux (hazard ratio 0,96, IC à 95 % 0,75-1,23) et la mortalité toutes causes n’a pas changé (hazard ratio 0,94, IC à 95 % 0,78-1,13). Le lixisénatide n’a pas été associé à davantage de pancréatites, de néoplasmes pancréatiques ou d’hypoglycémies sévères que le placebo. ELIXA a répondu à la question de sécurité cardiovasculaire que la FDA (agence américaine du médicament) posait à tout nouveau médicament du diabète depuis 2008, le premier agoniste du récepteur du GLP-1 à le faire ; chaque médicament ultérieur de la classe a tout de même eu besoin de son propre essai de résultats. Le bénéfice est venu plus tard, avec les médicaments à longue durée d’action ; la page Victoza présente LEADER et la page sémaglutide SUSTAIN-6 et SELECT. La question de savoir si la différence tient à la durée d’action ou aux médicaments eux-mêmes n’est pas résolue.

5. Quels sont les effets secondaires du lixisénatide ?

La notice ne comporte ni avertissement encadré ni contre-indication liée au carcinome médullaire de la thyroïde, contrairement au liraglutide, au sémaglutide, au dulaglutide et au tirzépatide. La section 13.1, Cancérogenèse, rapporte toutefois des résultats chez les rongeurs : des augmentations statistiquement significatives des adénomes à cellules C de la thyroïde chez la souris et le rat, et une augmentation numérique des carcinomes à cellules C chez le rat. Les mises en garde et précautions qui s’appliquent sont celles de la classe : pancréatite, hypoglycémie en association avec l’insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, insuffisance rénale aiguë due à la déshydratation, hypersensibilité, maladie aiguë de la vésicule biliaire et absorption retardée des médicaments oraux du fait du ralentissement de la vidange gastrique. La notice demande aussi une surveillance plus étroite en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère et ne recommande pas le médicament en insuffisance rénale terminale.

6. Pharmacocinétique, grossesse et interactions médicamenteuses

La notice d’Adlyxin chiffre la courte durée décrite plus haut : le délai médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale est de 1 à 3,5 heures après une dose sous-cutanée, et le médicament est éliminé principalement par filtration glomérulaire et dégradation protéolytique, la voie de dégradation des peptides typique des dérivés de l’exendine-4, plutôt que par métabolisme hépatique.

La fonction rénale modifie le rapport bénéfice-risque, pas la dose :

Deux mentions de la notice concernent la grossesse et l’enfant : Adlyxin ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus, sur la base d’études animales montrant des anomalies viscérales et squelettiques à 1 à 6 fois l’exposition clinique ; et la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Comme le lixisénatide ralentit la vidange gastrique, la notice donne des règles de prise précises pour les médicaments qui le supportent le moins bien. Les contraceptifs oraux doivent être pris au moins 1 heure avant l’injection de lixisénatide ou au moins 11 heures après. Les médicaments oraux dont l’efficacité dépend d’une concentration seuil, comme les antibiotiques, ou pour lesquels un effet retardé n’est pas souhaitable, comme le paracétamol, doivent être pris au moins 1 heure avant l’injection.

Le stylo a ses propres règles : conserver les stylos non ouverts au réfrigérateur entre 36 et 46°F (2 à 8°C), jamais congelés. Une fois en cours d’utilisation, un stylo peut être conservé à température ambiante jusqu’à 86°F (30°C), mais il doit être jeté 14 jours après la première utilisation, quelle que soit la quantité restante, et il doit rester dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière, le capuchon étant remis après chaque injection.

7. Où en est le lixisénatide aujourd’hui ?

Le produit seul a perdu face aux médicaments hebdomadaires sur tous les plans : HbA1c, poids, bénéfice cardiovasculaire et commodité d’administration. Sa survie dans Soliqua reflète le seul domaine où un agoniste du GLP-1 à courte durée d’action a un rôle distinct : associé à une insuline basale, il couvre le repas que l’insuline ne couvre pas.

L’EMA indique que le retrait a eu lieu pour des raisons commerciales, à la demande de Sanofi, et non pour des raisons de sécurité ou d’efficacité, et elle mentionne d’autres agonistes du récepteur du GLP-1 comme alternatives disponibles dans l’UE.

Une note en dehors du diabète. La molécule a aussi connu une seconde vie dans la recherche. LIXIPARK, un essai de phase 2 publié dans le NEJM en avril 2024, a randomisé 156 personnes atteintes d’une maladie de Parkinson débutante (diagnostiquée depuis moins de 3 ans, sans complications motrices) entre le lixisénatide quotidien et un placebo pendant 12 mois, suivis d’une période d’élimination de 2 mois. Les deux groupes partaient d’un score moteur MDS-UPDRS partie III d’environ 15. À 12 mois, le groupe lixisénatide s’était amélioré de 0,04 point tandis que le groupe placebo s’était aggravé de 3,04 points, soit une différence de 3,08 points (IC à 95 % 0,86 à 5,30, P=0,007).

L’écart a persisté après la période d’élimination : les scores sans traitement étaient de 17,7 contre 20,6 à 14 mois. Des nausées sont survenues chez 46 % du groupe lixisénatide et des vomissements chez 13 %. Les auteurs appellent à un essai plus long et plus grand ; il s’agit d’une hypothèse, pas d’un traitement, et le diabète reste la seule indication approuvée du lixisénatide.

Pour un journal, les entrées Adlyxin et Soliqua sont identiques : produit, date, dose, site d’injection et repas précédé. Comment fonctionne le suivi des GLP-1 explique ce qu’il faut noter.

8. Questions fréquentes sur le lixisénatide

• Le lixisénatide fait-il perdre du poids ?

  Il n'a jamais été approuvé pour la perte de poids. Dans GetGoal-X, le lixisénatide a entraîné une perte de poids légèrement inférieure à celle de l'exénatide (de 94,5 à 91,7 kg contre de 96,7 à 92,9 kg), et dans GetGoal-L, en ajout à une insuline basale, il a réduit le poids de 1,3 kg par rapport au placebo, de quoi compenser la prise de poids due à l'insuline, mais pas un résultat de perte de poids en soi. Pour un GLP-1 approuvé dans la perte de poids, voir le [sémaglutide](/what-is-semaglutide) ou le [tirzépatide](/what-is-tirzepatide).

• Le lixisénatide est-il encore disponible ?

  Pas seul aux États-Unis. Sanofi a arrêté Adlyxin à compter du 1er janvier 2023, et l'autorisation de mise sur le marché de la marque européenne Lyxumia a été retirée en décembre 2025. Le lixisénatide est toujours vendu comme composant GLP-1 de Soliqua 100/33, un stylo à ratio fixe avec l'insuline glargine, qui reste autorisé dans l'UE sous le nom de Suliqua.

• Quelle est la dose de lixisénatide ?

  10 mcg une fois par jour pendant 14 jours, puis 20 mcg une fois par jour, injectés dans les 60 minutes précédant le premier repas de la journée. Une dose oubliée est prise dans l'heure précédant le repas suivant, sans doubler.

• En quoi le lixisénatide diffère-t-il d'Ozempic ?

  Par la durée. La demi-vie du lixisénatide est d'environ 3 heures : il est donc administré chaque jour et agit surtout sur le repas qu'il précède. La demi-vie du sémaglutide est d'environ une semaine : il est administré chaque semaine et abaisse bien davantage la glycémie à jeun et le poids. Le lixisénatide n'a obtenu aucune indication dans la perte de poids ni aucun bénéfice cardiovasculaire dans ELIXA ; le sémaglutide a les deux.

• Le lixisénatide réduit-il les infarctus ?

  Non. ELIXA a randomisé 6 068 adultes atteints de diabète de type 2 ayant eu un syndrome coronarien aigu récent et les a suivis pendant une durée médiane de 25 mois. Le critère cardiovasculaire principal est survenu chez 13,4 % des personnes sous lixisénatide et 13,2 % sous placebo, hazard ratio 1,02. L'essai a prouvé la sécurité, pas un bénéfice, et c'était le premier essai de résultats cardiovasculaires d'un GLP-1 à publier ses résultats.

• Quels sont les effets secondaires du lixisénatide ?

  Surtout gastro-intestinaux : nausées chez 25 % contre 6 % sous placebo, vomissements chez 10 % contre 2 %, plus maux de tête, diarrhée et vertiges à des taux plus faibles. Il ne comporte pas d'avertissement encadré sur les cellules C de la thyroïde, mais les mises en garde de la classe sur la pancréatite, l'hypoglycémie avec l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant et l'atteinte rénale due à la déshydratation s'appliquent.

• Pourquoi le lixisénatide n'a-t-il pas d'avertissement encadré sur la thyroïde ?

  La notice d'Adlyxin ne comporte ni avertissement encadré ni contre-indication liée au carcinome médullaire de la thyroïde, contrairement au liraglutide, au sémaglutide et au tirzépatide. Ce n'est pas parce que le résultat chez les rongeurs était absent : la section sur la cancérogénicité de la notice (13.1) rapporte des augmentations statistiquement significatives des adénomes à cellules C de la thyroïde chez la souris et le rat, et une augmentation numérique des carcinomes à cellules C chez le rat. Les autres mises en garde de la classe, sur la pancréatite, l'hypoglycémie avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants et l'atteinte rénale due à la déshydratation, s'appliquent.

9. Sources