Che cos’è la dapiglutide?

1. Che cos’è la dapiglutide e come funziona?

La dapiglutide è un singolo peptide che attiva due recettori. L’articolo dello studio DREAM la descrive come un peptide di 33 aminoacidi con una modificazione acilica C18 (acido grasso) che ne allunga l’emivita a circa cinque giorni, permettendo l’iniezione settimanale. È circa tre volte più selettiva per il recettore GLP-1 che per il GLP-2 (Nielsen et al., EClinicalMedicine 2026).

Il GLP-1 (peptide simile al glucagone 1) è l’ormone imitato da semaglutide e liraglutide. Riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento dello stomaco e aumenta il rilascio di insulina dopo i pasti.

Il GLP-2 deriva dalla stessa proteina precursore del GLP-1 ed è rilasciato dalle stesse cellule intestinali, ma svolge un compito diverso. Fa crescere la mucosa dell’intestino tenue, aumentando l’altezza dei villi e la superficie di assorbimento, ed è per questo che farmaci GLP-2 come la teduglutide e la glepaglutide sono usati o sviluppati per la sindrome dell’intestino corto. Gli autori di DREAM osservano che il GLP-2 potrebbe anche ridurre l’infiammazione di basso grado associata all’obesità rafforzando la barriera intestinale, anche se questo «non è stato indagato a fondo» nell’obesità (Nielsen et al. 2026).

L’articolo di DREAM riferisce anche che, in test di laboratorio, la dapiglutide ha mostrato una segnalazione sbilanciata al recettore GLP-1: attivazione prolungata dell’AMPc con ridotto reclutamento della beta-arrestina, una proteina che attira i recettori all’interno della cellula. Questo disegno è condiviso da diversi farmaci incretinici più recenti. Non è stato dimostrato se cambi i risultati nelle persone.

Una precisazione sul «GLP-2»

Online, «GLP-2» è a volte usato in modo approssimativo per doppi agonisti come la tirzepatide, che in realtà agisce su GLP-1 e GIP. La guida GLP-1 vs GLP-2 vs GLP-3 spiega questo gergo. La dapiglutide è diversa: attiva davvero il recettore GLP-2.

2. Da dove viene la dapiglutide?

Zealand Pharma ha una lunga storia con i peptidi GLP-2, tra cui la glepaglutide, che ha portato attraverso studi di fase 3 nella sindrome dell’intestino corto (NCT03690206). I primi studi pubblicati sulla dapiglutide sono stati su topi con l’intestino accorciato chirurgicamente. In quel modello ha migliorato la tolleranza al glucosio, rallentato il transito intestinale, aumentato l’altezza dei villi e la lunghezza intestinale e ridotto le perdite di acqua nelle feci, aiutando gli animali a recuperare peso (Reiner et al., JPEN 2022). Uno studio di seguito ha trovato che rafforzava la barriera tra le cellule del digiuno, la parte centrale dell’intestino tenue (Reiner et al., Ann N Y Acad Sci 2022).

Zealand ha poi portato il farmaco su volontari sani e, a giugno 2022, ha annunciato il passaggio all’obesità, con uno studio di fase 2 promosso dagli sperimentatori previsto per l’inizio del 2023 (Zealand, giugno 2022). A differenza dei suoi programmi con partner, Zealand ha mantenuto la piena proprietà della dapiglutide (BioSpace, novembre 2025).

3. Che cosa hanno mostrato gli studi clinici?

La dapiglutide ha attraversato quattro studi sull’uomo. Le dosi sono salite molto nel tempo, e con loro la perdita di peso.

Fonti: rapporto di nove mesi 2025 di Zealand; Nielsen et al. 2026. Nessuno di questi studi ha aggiunto programmi di dieta o esercizio. Le dosi identificano bracci di ricerca, non indicazioni di prescrizione.

Fase 1 in volontari sani

I primi studi a dose singola e multipla di Zealand (NCT03994549 e NCT04612517) hanno stabilito lo schema settimanale. In quattro settimane la dapiglutide ha prodotto una perdita di peso dose-dipendente fino al 4,3%, ritardato lo svuotamento gastrico e abbassato glucosio e insulina. L’emivita media è stata di 123–129 ore nelle quattro coorti di dose e nessun partecipante ha sviluppato anticorpi contro il farmaco. Non ci sono stati eventi avversi gravi o severi né ritiri (Zealand, giugno 2022).

DREAM: l’unico studio sull’obesità sottoposto a revisione paritaria

DREAM è stato condotto da ricercatori del Gentofte Hospital di Copenaghen, con un finanziamento non vincolato di Zealand. Ha randomizzato 54 adulti con BMI di almeno 30 (63% donne, peso medio 101,3 kg, BMI medio 35,2) a dapiglutide settimanale 4 mg, 6 mg o placebo per 12 settimane, tra aprile 2023 e aprile 2024 (Nielsen et al. 2026).

L’esito primario è stato negativo. Rispetto al placebo, 6 mg hanno modificato il peso corporeo di -2,1 punti percentuali (IC 95% da -4,3 a 0,2; p = 0,076), il che non ha raggiunto la significatività statistica. La variazione di peso all’interno dei gruppi è stata di -4,3% con 6 mg, -2,9% con 4 mg e -2,2% con il placebo. Il gruppo da 6 mg ha mostrato cali nominalmente maggiori della circonferenza vita (5,3 cm, contro un aumento di 0,4 cm con il placebo), del BMI e dell’HbA1c rispetto al placebo, anche se dopo la correzione per confronti multipli è rimasta significativa solo la differenza dell’HbA1c (Nielsen et al. 2026).

Gli autori hanno concluso che 4 e 6 mg si collocano all’estremità bassa della curva dose-risposta, e che anche la breve durata, le piccole dimensioni e l’assenza di un programma di stile di vita hanno limitato il risultato. Hanno chiesto dosi più alte in studi più ampi e più lunghi.

Fase 1b: dosi più alte, molta più perdita di peso

Lo studio di fase 1b di Zealand (NCT06000891) ha testato quelle dosi più alte. Nella parte 1, 54 adulti con BMI da 27 a 39,9 (circa 85% uomini, BMI mediano 30) hanno ricevuto 13 dosi settimanali, titolate ogni due settimane fino a 7,5, 10 o 13 mg. La perdita di peso corretta per il placebo ha raggiunto l’8,3%: fino al 6,2% di perdita con la dapiglutide, mentre il gruppo placebo è aumentato del 2,1% (Zealand, settembre 2024).

Nella parte 2, 30 partecipanti sono stati randomizzati 2:1 e titolati ogni quattro settimane fino a 26 mg, mantenuti per le ultime quattro settimane di un ciclo di 28 settimane. Il peso medio è sceso dell’11,6% con la dapiglutide contro lo 0,2% con il placebo, che Zealand ha poi descritto come 11,4% corretto per il placebo (rapporto di nove mesi 2025 di Zealand). Il direttore medico di Zealand, David Kendall, ha detto che il risultato «sembra alla pari della terapia settimanale basata su agonisti del recettore GLP-1 più efficace sul mercato oggi» (Patient Care, giugno 2025).

Quel confronto richiede cautela. La parte 2 aveva solo 20 persone con il farmaco, circa il 93% era di sesso maschile e il BMI mediano era 28,8, più basso che negli studi tipici sull’obesità. Gli analisti di William Blair avevano segnalato all’epoca queste «caratteristiche atipiche dei pazienti» (BioSpace, novembre 2025). Lo studio non era nemmeno progettato per misurare benefici su infiammazione o barriera intestinale, la caratteristica che avrebbe dovuto distinguere la dapiglutide.

4. Quali effetti collaterali ha causato la dapiglutide?

In tutti gli studi gli effetti collaterali sono stati gastrointestinali e tipici dei farmaci GLP-1.

In DREAM la nausea è stata riferita dal 56% dei partecipanti a ciascuna dose di dapiglutide contro il 38% con il placebo, e la riduzione dell’appetito dal 61% contro il 33%. La stitichezza ha riguardato il 44% con 6 mg, il 17% con 4 mg e l’11% con il placebo. Nessun partecipante ha interrotto per un evento avverso correlato al farmaco e non ci sono stati eventi avversi gravi correlati al farmaco. Un partecipante con 6 mg è morto per un tumore polmonare che lo sperimentatore ha giudicato non correlato allo studio (Nielsen et al. 2026).

Nella parte 1 della fase 1b non ci sono stati eventi avversi severi emersi durante il trattamento e c’è stato un evento grave giudicato non correlato al farmaco. Due partecipanti hanno interrotto per vomito moderato e il 14,3% ha sviluppato anticorpi contro il farmaco (Zealand, settembre 2024). Nella parte 2, fino a 26 mg, non ci sono stati eventi avversi gravi o severi emersi durante il trattamento; la maggior parte erano nausea e vomito lievi, e due partecipanti hanno interrotto per eventi avversi (Patient Care, giugno 2025).

Il GLP-2 aggiunge una domanda teorica che i farmaci GLP-1 puri non pongono. Poiché il GLP-2 fa crescere il tessuto intestinale, la scheda tecnica statunitense del farmaco GLP-2 teduglutide (Gattex) riporta un’avvertenza sull’accelerazione della crescita neoplastica e raccomanda una colonscopia dopo il primo anno di trattamento e almeno ogni cinque anni da allora in poi (scheda tecnica di Gattex, 2021). Se qualcosa di simile avrebbe importanza per un farmaco GLP-1/GLP-2 usato a lungo termine nell’obesità non è mai stato testato, dato che nessuno studio sulla dapiglutide è durato più di 28 settimane.

5. Perché la dapiglutide è stata sospesa?

Zealand ha annunciato la decisione con i risultati dei nove mesi il 13 novembre 2025: «Lo sviluppo della dapiglutide è stato sospeso nell’ambito di una gestione attiva del portafoglio, concentrando gli investimenti su programmi con il maggior potenziale di differenziazione clinica e di creazione di valore a lungo termine.» L’azienda ha ristretto la guidance sulle spese operative 2025 a 2,0–2,3 miliardi di DKK per riflettere la sospensione di un programma «precedentemente pianificato per avanzare allo sviluppo di fase 2b nel 2025» (rapporto di nove mesi 2025 di Zealand).

La stampa ha aggiunto contesto. MarketScreener ha attribuito la decisione alla complessità degli studi necessari per mostrare gli effetti antinfiammatori e a un mercato GLP-1 sempre più competitivo; le azioni di Zealand sono salite di oltre il 5% quel giorno (MarketScreener, novembre 2025). Zealand ha detto che avrebbe invece spinto «a tutta velocità» sui suoi due programmi per l’obesità in partnership (BioSpace, novembre 2025):

• Petrelintide, un analogo dell’amilina sviluppato insieme a Roche
• Survodutide, un doppio agonista GLP-1/glucagone dato in licenza a Boehringer Ingelheim

A febbraio 2026, una nota di KBC Securities che abbassava il prezzo obiettivo di Zealand ha elencato «il ritiro della dapiglutide» come uno dei fattori (Tradingsat, febbraio 2026).

Stato all’8 novembre 2026: la formulazione della stessa Zealand è «sospeso», non «interrotto», e non sono stati annunciati né una ripresa, né una partnership, né un nuovo studio. Lo studio di fase 1b è indicato su ClinicalTrials.gov come terminato per decisione dello sponsor, con la nota che l’ultima visita dell’ultimo soggetto è stata completata il 21 marzo 2025, come previsto (NCT06000891). Nessuno studio sulla dapiglutide sta arruolando.

6. L’idea della barriera intestinale è mai stata testata nelle persone?

Non in un modo che abbia prodotto risultati pubblici. Zealand ha descritto DREAM come uno studio destinato a «ottenere intuizioni meccanicistiche chiave sugli effetti della dapiglutide sui marcatori infiammatori» nell’arco di 12 settimane (rapporto di nove mesi 2025 di Zealand). L’articolo di DREAM sottoposto a revisione paritaria riporta risultati su peso, circonferenza vita, composizione corporea, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, glucosio e lipidi, e i livelli basali del marcatore di infiammazione hs-CRP, ma i suoi risultati principali non includono variazioni dei marcatori di barriera intestinale o di infiammazione (Nielsen et al. 2026). Gli autori hanno anche notato che non è stato osservato alcun effetto sui lipidi circolanti.

L’evidenza sulla barriera che esiste viene da topi con intestino accorciato, nei quali la dapiglutide ha rafforzato le giunzioni tra le cellule intestinali nel digiuno ma non ha avuto effetto sulla barriera nel colon (Reiner et al. 2022). I topi dopo un intervento sull’intestino sono un contesto molto diverso dagli adulti con obesità. Questo divario tra la motivazione e l’evidenza sull’uomo è parte del motivo per cui dimostrare il beneficio del GLP-2 avrebbe richiesto gli studi lunghi e complessi che Zealand ha scelto di non finanziare.

Cronologia del programma

Fonti: NCT03994549; NCT04612517; Zealand, giugno 2022; Nielsen et al. 2026; Zealand, settembre 2024; rapporto di nove mesi 2025 di Zealand.

7. Come si confrontava la dapiglutide con altri farmaci per dimagrire?

L’endpoint a 76 settimane di SYNCHRONIZE-1 per la survodutide proviene dal rapporto di Zealand stessa (rapporto di nove mesi 2025 di Zealand). Non è stato condotto alcuno studio di confronto diretto. L’11,6% a 28 settimane veniva da un gruppo minuscolo e prevalentemente maschile, quindi non può essere confrontato equamente con i grandi risultati di fase 3 di semaglutide o tirzepatide. La vera domanda sulla dapiglutide non è mai stata se l’attività GLP-1 causi perdita di peso, il che è ben stabilito, ma se l’aggiunta del GLP-2 offrisse qualcosa in più. Quella domanda è rimasta senza risposta.

8. Che cosa significa la dapiglutide per chi segue una terapia con GLP-1?

Non c’è alcuna dapiglutide a cui passare. Non è mai stata approvata e non è in sviluppo. A chi viene offerta «dapiglutide» da un venditore di peptidi viene venduto un prodotto non verificato.

L’idea del GLP-2 è ancora viva altrove. I farmaci GLP-2 restano in uso e in sviluppo per la sindrome dell’intestino corto, e il concetto di combinare effetti sulla barriera intestinale con la perdita di peso potrebbe riapparire in altre molecole. Per ora non c’è evidenza sull’uomo che l’aggiunta del GLP-2 migliori i risultati nelle persone con obesità.

Gli effetti collaterali si sarebbero sovrapposti del tutto. Nausea, riduzione dell’appetito, stitichezza e vomito guidavano gli eventi, lo stesso profilo noto da semaglutide e tirzepatide. Combinare la dapiglutide con un altro farmaco GLP-1 non è mai stato studiato e avrebbe raddoppiato lo stesso meccanismo.

I dati sulla composizione corporea sono scarsi. DREAM ha misurato la massa grassa e la massa magra con l’impedenziometria bioelettrica, un metodo meno preciso della DXA, e non ha trovato differenze significative rispetto al placebo in 12 settimane (Nielsen et al. 2026). L’evidenza più ampia su farmaci GLP-1 e perdita muscolare è la guida migliore.

La sua emivita era pari a quella di altri farmaci settimanali. Con circa cinque giorni, sarebbe stata eliminata nell’arco di diverse settimane dopo l’ultima dose, come la semaglutide. La guida a quanto a lungo un GLP-1 resta nell’organismo spiega l’aritmetica generale.

9. Domande frequenti sulla dapiglutide

• La dapiglutide è ancora in sviluppo?

  Dal 13 novembre 2025, quando Zealand Pharma ha detto che lo sviluppo era stato sospeso nell'ambito della gestione del portafoglio, non è stato annunciato alcuno sviluppo attivo. Zealand aveva pianificato uno studio di fase 2b nel 2025, che non è andato avanti. Una nota di analisti di febbraio 2026 ha descritto il programma come ritirato dalla valutazione di Zealand. All'8 novembre 2026 non sono stati annunciati né una ripresa né un accordo di licenza.

• Quanto peso ha fatto perdere la dapiglutide?

  Dipendeva molto dalla dose. Con 4 e 6 mg per 12 settimane, lo studio DREAM non ha trovato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Con dosi titolate fino a 13 mg per 13 settimane, la perdita corretta per il placebo è arrivata fino all'8,3%. Con dosi titolate fino a 26 mg per 28 settimane, la perdita di peso media è stata dell'11,6% contro lo 0,2% con il placebo, in un piccolo gruppo di 30 persone, per circa il 93% uomini.

• Cosa fa il GLP-2?

  Il GLP-2 è un ormone intestinale rilasciato insieme al GLP-1. Fa crescere la mucosa dell'intestino tenue e ne migliora l'assorbimento, ed è per questo che farmaci GLP-2 come la teduglutide trattano la sindrome dell'intestino corto. Zealand sperava che l'attività GLP-2 rafforzasse la barriera intestinale e riducesse l'infiammazione di basso grado legata all'obesità. Questo beneficio non è mai stato dimostrato nelle persone con obesità.

• La dapiglutide è la stessa cosa di un farmaco GLP-2 come la teduglutide?

  No. La teduglutide è un agonista puro del GLP-2 per la sindrome dell'intestino corto. La dapiglutide attiva sia i recettori GLP-1 sia quelli GLP-2, con un effetto GLP-1 più forte, ed è stata sviluppata per l'obesità. I primi studi sui topi l'hanno però testata in un modello di intestino corto.

• Perché Zealand ha sospeso la dapiglutide?

  Zealand ha detto di voler concentrare gli investimenti sui programmi con il maggior potenziale di differenziazione clinica. La stampa dell'epoca citava il mercato GLP-1 sempre più affollato e gli studi lunghi e complessi che sarebbero serviti per dimostrare il beneficio antinfiammatorio. Zealand si concentra su petrelintide, il suo analogo dell'amilina in partnership con Roche, e su survodutide, in partnership con Boehringer Ingelheim.

• La dapiglutide è la stessa cosa della tirzepatide o di un farmaco «GLP-2» di cui si parla online?

  No. A volte la tirzepatide viene chiamata «GLP-2» perché è un doppio agonista, ma la tirzepatide agisce su GLP-1 e GIP. La dapiglutide è uno dei pochi farmaci che agiscono davvero sul recettore GLP-2.

• Posso comprare la dapiglutide?

  Non esiste alcun prodotto legittimo. La dapiglutide è stata disponibile solo all'interno di studi clinici, e lo sviluppo è in pausa. Qualsiasi cosa venduta online con quel nome non è regolamentata e ha contenuto sconosciuto.

10. Fonti