Che cos’è l’efpeglenatide?

1. Che cos’è l’efpeglenatide e come funziona?

L’efpeglenatide attiva il recettore GLP-1, lo stesso bersaglio di semaglutide, liraglutide e dulaglutide. Il GLP-1 (peptide simile al glucagone 1) è un ormone intestinale che aumenta il rilascio di insulina quando la glicemia è alta, abbassa il glucagone, rallenta lo svuotamento dello stomaco e riduce l’appetito. I farmaci che lo imitano abbassano glicemia e peso corporeo.

Il peptide attivo non è GLP-1 umano. È una versione modificata dell’exendina-4, il peptide scoperto per la prima volta nel veleno del Gila monster e venduto come exenatide. Un’analisi farmacocinetica di popolazione del 2025 descrive l’efpeglenatide come «un analogo della CA-exendina-4 legato in modo covalente al frammento Fc dell’immunoglobulina G4 umana tramite un linker non peptidico», la piattaforma che Hanmi chiama LAPSCOVERY (Choi et al., Frontiers in Pharmacology 2025). Il frammento Fc è la coda di un anticorpo. L’organismo ricicla le proteine che portano Fc tramite un recettore chiamato FcRn invece di degradarle in fretta, per cui il peptide agganciato resta in circolo molto più a lungo delle poche ore dell’exenatide.

Quella stessa analisi ha aggregato i dati di sei studi clinici. Ha trovato un’emivita effettiva derivata dal modello di circa 6–7 giorni, in linea con i valori clinici riportati di 5,6–7,5 giorni, il che supporta la somministrazione settimanale e prevede livelli stabili del farmaco dopo circa quattro dosi settimanali (Choi et al. 2025). Peso corporeo e stato diabetico hanno modificato un po’ la clearance, ma le differenze di esposizione previste erano abbastanza piccole da non indurre gli autori a raccomandare aggiustamenti di dose per questi fattori. Il confronto familiare più vicino è la dulaglutide: è anch’essa un agonista GLP-1 fuso a un frammento Fc di anticorpo, anche se i due sono costruiti in modo diverso.

Hanmi ha usato lo stesso approccio LAPSCOVERY per altri peptidi a lunga durata d’azione, tra cui l’agonista GLP-1/glucagone efinopegdutide, ora in licenza a Merck, e il triplo agonista efocipegtrutide.

2. Che cosa ha mostrato AMPLITUDE-O su cuore e reni?

AMPLITUDE-O è stato lo studio sugli esiti cardiovascolari condotto da Sanofi mentre deteneva i diritti. Ha arruolato 4.076 persone con diabete di tipo 2 in 344 centri di 28 Paesi. Tutte avevano una storia di malattia cardiovascolare oppure una malattia renale in atto (un eGFR, la stima standard della funzione renale, da 25,0 a 59,9) più almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale 1:1:1 a efpeglenatide 4 mg a settimana, 6 mg a settimana o placebo, e la randomizzazione è stata stratificata in base all’assunzione di un inibitore di SGLT2, una classe di compresse per il diabete con un proprio beneficio per cuore e reni (Gerstein et al., NEJM 2021; NCT03496298).

L’esito primario era il MACE (eventi cardiovascolari avversi maggiori): infarto non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari o non determinate.

Fonte: Gerstein et al., NEJM 2021. L’esito renale combinava un calo della funzione renale con la macroalbuminuria, cioè grandi quantità di proteine nelle urine.

Il risultato sul MACE ha soddisfatto sia il test di non inferiorità (P inferiore a 0,001) sia quello di superiorità (P = 0,007). Un hazard ratio di 0,73 significa un tasso di eventi inferiore del 27%. Diarrea, stitichezza, nausea, vomito e gonfiore sono stati più frequenti con l’efpeglenatide che con il placebo, il solito schema dei GLP-1.

Due aspetti rendono lo studio notevole. Primo, i quattro farmaci GLP-1 già dimostrati in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari erano tutti strutturalmente simili al GLP-1 umano; gli autori del NEJM hanno presentato AMPLITUDE-O come una verifica per capire se avrebbe aiutato anche un agonista basato sull’exendina, e così è stato. Secondo, lo studio ha incluso deliberatamente persone con funzione renale ridotta e ha stratificato per uso di inibitori di SGLT2, gruppi comuni nella pratica reale.

Un’analisi post hoc del 2026 ha cercato di spiegare il beneficio. L’efpeglenatide ha modificato HbA1c, peso, pressione differenziale, colesterolo LDL, albumina urinaria, eGFR, frequenza cardiaca ed enzimi pancreatici. Insieme, le variazioni di colesterolo LDL e albumina urinaria spiegavano statisticamente circa il 29,6% della riduzione del MACE, mentre la variazione di peso no (Raaschou-Oddershede et al., Diabetes Obes Metab 2026). È un’analisi esplorativa, e gran parte dell’effetto è rimasta non spiegata dalle variabili misurate.

3. Che cosa hanno mostrato gli studi sul diabete e i primi studi sull’obesità?

Il programma di fase 3 di Sanofi si chiamava AMPLITUDE. Oltre allo studio sugli esiti, l’unico studio di efficacia pubblicato per intero è AMPLITUDE-M, che ha testato l’efpeglenatide da sola in 406 adulti con diabete di tipo 2 non controllato con dieta ed esercizio. I pazienti partivano da 2 mg a settimana e salivano di 2 mg ogni due settimane fino alla dose assegnata di 2, 4 o 6 mg (Frias et al., Diabetes Care 2022).

Alla settimana 30, l’HbA1c è scesa da un valore basale di 8,1% a 6,9%, 6,6% e 6,4% con le tre dosi. Rispetto al placebo, le riduzioni sono state di 0,5, 0,8 e 1,0 punti percentuali. La perdita di peso era modesta a queste dosi: 2,3 kg in più rispetto al placebo con 4 mg e 2,2 kg con 6 mg alla settimana 30. Gli eventi gastrointestinali sono stati gli effetti collaterali più comuni, crescevano con la dose ed erano per lo più da lievi a moderati; pochi pazienti hanno avuto ipoglicemia (Frias et al. 2022). L’articolo osserva che lo studio era inizialmente sponsorizzato da Sanofi, con la sponsorizzazione passata a Hanmi dopo il blocco finale del database.

I primi dati sull’obesità sono arrivati prima, da uno studio di fase 2 di 20 settimane su 297 adulti senza diabete, con BMI di almeno 30 oppure di almeno 27 con una condizione correlata al peso. I partecipanti hanno ricevuto 4 mg a settimana, 6 mg a settimana, 6 mg ogni due settimane, 8 mg ogni due settimane o placebo, tutti con una dieta ipocalorica. La perdita di peso corretta per il placebo andava da 6,3 kg a 7,2 kg, con l’effetto maggiore a 6 mg a settimana (Pratley et al., Diabetes Obes Metab 2019). Alla settimana 21, dal 45,8% al 53,4% dei partecipanti trattati aveva perso almeno il 5% del peso corporeo, contro il 3,3% con il placebo. Gli eventi avversi gastrointestinali hanno riguardato dal 64,4% all’83,1% dei gruppi trattati contro il 46,7% con il placebo, e le interruzioni per effetti collaterali andavano dal 5% al 19% nei vari bracci. La maggior parte di nausea e vomito si è verificata nelle prime iniezioni ed è svanita col tempo.

Le dosi in questi primi studi erano limitate a 6–8 mg. Il programma coreano sull’obesità è poi salito, fino a una dose di mantenimento di 10 mg.

4. Perché Sanofi ha restituito l’efpeglenatide?

A novembre 2015, Hanmi ha concesso a Sanofi la licenza di tre candidati per il diabete: l’efpeglenatide, un’insulina settimanale e una combinazione settimanale GLP-1/insulina. L’accordo valeva fino a 3,9 miliardi di euro includendo le milestone, con 400 milioni di euro all’inizio. Sanofi ne ha restituiti due su tre nel 2016, e Hanmi ha rimborsato 196 milioni di euro del pagamento iniziale per quelli (Korea JoongAng Daily, settembre 2020).

L’efpeglenatide è rimasta con Sanofi fino al 2020. Sanofi ha comunicato a maggio 2020 di voler uscire e, dopo una trattativa di 120 giorni, ha finalizzato la restituzione a settembre 2020 e avvisato i centri degli studi. Stava conducendo cinque studi. Hanmi ha rilevato quello prossimo al completamento e gli altri quattro sono stati interrotti (Korea JoongAng Daily, settembre 2020). I nuovi vertici di Sanofi avevano allontanato l’azienda dalla ricerca su diabete e cardiovascolare. L’uscita fu una decisione di portafoglio, non un riscontro di sicurezza, ed è il motivo per cui un farmaco con uno studio sugli esiti cardiovascolari positivo non ha mai raggiunto i mercati occidentali.

L’articolo di AMPLITUDE-O, pubblicato a giugno 2021, indica ancora Sanofi come finanziatore (Gerstein et al. 2021). A quel punto nessuna grande azienda pensava di presentarlo per il diabete, e Hanmi si è rivolta all’obesità, un mercato più grande in Corea dove poteva condurre gli studi e produrre il farmaco da sé (Seoul Economic Daily, ottobre 2026).

5. Che cosa ha mostrato lo studio coreano di fase 3 sull’obesità?

Lo studio coreano di fase 3 di Hanmi, registrato come NCT06174779, era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in adulti con obesità e senza diabete. L’autorità regolatoria coreana, il Ministero della Sicurezza di Alimenti e Farmaci (MFDS), lo ha autorizzato il 23 ottobre 2023. Ha randomizzato 448 persone, 299 a efpeglenatide e 149 a placebo. I due esiti primari erano la variazione percentuale del peso corporeo e la quota di chi perdeva almeno il 5% del peso corporeo alla settimana 40. Un’estensione di 24 settimane è proseguita poi fino alla settimana 64 (riepilogo della comunicazione di Hanmi, ottobre 2025). Il registro elenca lo studio come completato: è iniziato il 3 gennaio 2024, ha raggiunto il completamento primario il 14 agosto 2025 e si è concluso il 13 marzo 2026 (NCT06174779).

I partecipanti erano più giovani e più magri che nella maggior parte degli studi occidentali sull’obesità: età media 43 anni, peso medio 89 kg e BMI medio circa 32 (Korea JoongAng Daily, ottobre 2026). La dose è partita da 2 mg ed è salita attraverso 4, 6 e 8 mg in 12 settimane fino a una dose di mantenimento settimanale di 10 mg.

Nella comunicazione regolatoria di Hanmi del 27 ottobre 2025, entrambi gli endpoint primari sono stati raggiunti (riepilogo della comunicazione di Hanmi):

Le percentuali di responder al 10% e al 15% provengono dal servizio di Korea Biomedical Review sull’approvazione (Korea Biomedical Review, ottobre 2026).

La copertura dell’approvazione ha fornito numeri leggermente diversi: perdita di peso del 9,02% contro lo 0,89% con il placebo, e 75,1% contro 13,5% con una perdita di almeno il 5%, con diarrea al 17,6%, nausea al 16,6%, indigestione al 15,6%, stitichezza al 14,6% e vomito all’11,6% (Korea JoongAng Daily, ottobre 2026). La spiegazione probabile è una diversa popolazione di analisi o un diverso metodo statistico, ma le fonti non dicono quale, quindi qui sono mostrati entrambi gli insiemi. In ogni caso, l’effetto corretto per il placebo è di circa 8 punti percentuali a 40 settimane. Hanmi ha dichiarato che la perdita di peso tendeva a mantenersi fino alla settimana 64, ma non ha pubblicato la media della settimana 64.

6. Quando e come è stata approvata l’efpeglenatide in Corea?

La tempistica è stata rapida una volta noti i risultati principali:

Fonti: Korea Biomedical Review, dicembre 2025; comunicato di Hanmi e Sanfer, gennaio 2026; Seoul Economic Daily; BizWatch, 29 ottobre 2026.

L’indicazione approvata è la gestione cronica del peso, insieme a dieta ipocalorica ed esercizio, negli adulti senza diabete con un BMI di 30 o più, oppure con un BMI da 27 a meno di 30 e almeno una condizione correlata al peso come ipertensione, lipidi anomali nel sangue, apnea notturna o malattia cardiovascolare (Korea JoongAng Daily, ottobre 2026). L’autoiniettore è stato approvato nei dosaggi da 2, 4, 6, 8 e 10 mg (Seoul Economic Daily).

I resoconti coreani indicano per le prime quattro settimane un prezzo di fornitura di circa 130.000 won. È un prezzo di fornitura, non quello che paga il paziente, ed è stato riferito come inferiore ai prezzi di fornitura delle basse dosi di Wegovy e Mounjaro in Corea (Korea Biomedical Review). Hanmi produce sia il principio attivo sia il prodotto finito nel suo stabilimento di Pyeongtaek, cosa che presenta come protezione contro le carenze viste con i farmaci importati.

Il giorno del lancio, BizWatch ha constatato che la maggior parte delle cliniche di Seul intervistate non aveva ancora ricevuto scorte e prevedeva di iniziare a prescrivere il giorno dopo (BizWatch, 29 ottobre 2026). Questa pagina è stata verificata l’8 novembre 2026.

7. Che cosa c’è dopo per l’efpeglenatide oltre l’obesità e oltre la Corea?

Hanmi sta conducendo uno studio di fase 3 sull’efpeglenatide combinata con un inibitore di SGLT2 e metformina nel diabete di tipo 2, con un’indicazione per il diabete prevista per il 2028 (comunicato di Hanmi e Sanfer). A dicembre 2025 Hanmi ha anche descritto piani per versioni in siringa preriempita e penna multidose, e per abbinare il farmaco a un dispositivo di salute digitale (Korea Biomedical Review, dicembre 2025).

Il primo accordo di esportazione è con Laboratorios Sanfer in Messico, firmato a gennaio 2026. Hanmi fornisce il prodotto, e Sanfer è responsabile di approvazione regolatoria messicana, marketing e vendite. Il comunicato non indicava una data di approvazione in Messico (PR Newswire, gennaio 2026).

Non è stata annunciata alcuna richiesta a FDA o EMA. L’approvazione per l’obesità poggia su uno studio solo coreano, e le autorità statunitensi o europee si aspetterebbero normalmente studi più ampi e più lunghi nelle proprie popolazioni prima di approvarla per la gestione del peso.

8. Come si confronta l’efpeglenatide con gli altri farmaci GLP-1?

Non c’è alcuno studio di confronto diretto con semaglutide o tirzepatide. La stampa coreana ha notato che la perdita media del 9–10% a 40 settimane è inferiore alle medie di circa 15–20% riportate negli studi più lunghi di Wegovy e Mounjaro, avvertendo però che durata e popolazione degli studi differiscono (Korea Biomedical Review). I partecipanti dello studio coreano partivano da un BMI più basso, circa 32 contro circa 38 negli studi dei farmaci importati secondo il suo sperimentatore principale, e il risultato primario è stato misurato a 40 settimane anziché a 68–72. L’argomento di Hanmi poggia più su prezzo, fornitura e tollerabilità gastrointestinale che sulla massima perdita di peso, e l’affermazione sulla tollerabilità non è stata verificata in un confronto diretto.

9. Che cosa significa l’efpeglenatide per chi segue una terapia con GLP-1?

È un farmaco GLP-1, non un’aggiunta. L’efpeglenatide agisce sullo stesso recettore di semaglutide, liraglutide e dulaglutide. Assumerla insieme a un altro agonista GLP-1 raddoppierebbe un solo meccanismo, e nessuno studio ha testato questa combinazione.

Gli effetti collaterali sono quelli noti. Nausea, vomito, diarrea, stitichezza e indigestione hanno guidato l’elenco in ogni studio. Nello studio di fase 2 sull’obesità, la maggior parte della nausea è comparsa nelle prime iniezioni, ed è per questo che ogni programma ha usato un aumento graduale della dose (Pratley et al. 2019). La guida alla titolazione della dose spiega perché salire lentamente è importante.

Muscoli e alimentazione contano ancora. Nessuno degli studi pubblicati sull’efpeglenatide ha riportato risultati dettagliati sulla composizione corporea, quindi non è stabilito quanta parte del peso perso fosse massa magra. Vale l’evidenza generale su farmaci GLP-1 e perdita muscolare: proteine adeguate e allenamento di forza sono gli strumenti principali per proteggere il muscolo durante la perdita di peso.

La lunga emivita incide su sospensione e cambio. Con un’emivita effettiva di circa una settimana, l’efpeglenatide impiega diverse settimane a eliminarsi dopo l’ultima dose. La guida a quanto a lungo un GLP-1 resta nell’organismo spiega l’aritmetica generale, e un grafico dell’emivita può mostrare come scendono i livelli del farmaco dopo una dose.

I dati sul cuore riguardano il diabete. AMPLITUDE-O ha arruolato solo persone con diabete di tipo 2 e malattia cardiaca o renale già presente. Se l’efpeglenatide riduca gli eventi cardiovascolari nelle persone con obesità ma senza diabete non è stato testato.

10. Domande frequenti sull'efpeglenatide

• L'efpeglenatide è approvata?

  Sì, ma solo in Corea del Sud. Il Ministero della Sicurezza di Alimenti e Farmaci l'ha approvata il 7 ottobre 2026 come Eppe Auto Injector per la gestione cronica del peso, insieme a dieta ed esercizio, negli adulti con obesità o sovrappeso che non hanno il diabete. A novembre 2026 non è approvata negli Stati Uniti né nell'Unione Europea, e non è stata annunciata alcuna richiesta.

• Quanto peso fa perdere l'efpeglenatide?

  Nello studio coreano di fase 3 di Hanmi, la perdita di peso media a 40 settimane è stata del 9,75% contro lo 0,95% con il placebo nella comunicazione dell'azienda di ottobre 2025, una differenza corretta per il placebo di 8,13 punti. La copertura dell'approvazione ha riportato 9,02% contro 0,89%, apparentemente da un'altra analisi. Circa la metà dei partecipanti trattati ha perso almeno il 10%. I risultati a 64 settimane non sono stati pubblicati.

• L'efpeglenatide è la stessa cosa dell'exenatide?

  No, ma sono imparentate. L'efpeglenatide si basa su un'exendina-4 modificata, la stessa famiglia di peptidi di origine rettile dell'exenatide (Byetta, Bydureon). Hanmi l'ha legata a un frammento Fc di anticorpo umano perché duri circa una settimana invece di poche ore. È un farmaco distinto, con i propri studi.

• Perché Sanofi ha restituito l'efpeglenatide?

  Sanofi ha comunicato a Hanmi a maggio 2020 che avrebbe restituito tutti i diritti e ha finalizzato l'uscita a settembre 2020. I vertici di Sanofi di allora hanno citato un cambio di strategia che allontanava l'azienda dalla ricerca su diabete e cardiovascolare, non un segnale di sicurezza. Lo studio cardiovascolare AMPLITUDE-O è stato comunque completato e pubblicato nel 2021, con risultati positivi.

• L'efpeglenatide protegge il cuore?

  Nelle persone con diabete di tipo 2, AMPLITUDE-O ha mostrato un rischio inferiore del 27% di infarto, ictus o morte cardiovascolare rispetto al placebo, e meno eventi renali. Lo studio non includeva persone con obesità ma senza diabete, quindi l'approvazione coreana per l'obesità non contiene un'indicazione di protezione cardiaca basata su di esso.

• Quali sono gli effetti collaterali dell'efpeglenatide?

  Soprattutto gastrointestinali, come con gli altri farmaci GLP-1. Nello studio coreano sull'obesità, Hanmi ha riportato nausea nel 16,72%, vomito nell'11,71% e diarrea nel 17,73% dei partecipanti trattati contro 5,37%, 2,01% e 4,70% con il placebo. La copertura dell'approvazione ha citato anche indigestione e stitichezza intorno al 15%.

• Posso ottenere l'efpeglenatide fuori dalla Corea?

  Non come farmaco approvato. Hanmi ha firmato a gennaio 2026 un accordo di distribuzione per il Messico con Laboratorios Sanfer, ma Sanfer deve ancora ottenere l'approvazione messicana. I prodotti venduti online come efpeglenatide al di fuori di questi canali non sono il farmaco regolamentato.

• L'efpeglenatide è meglio di Wegovy o Mounjaro?

  Non esiste uno studio di confronto diretto. La perdita di peso media nello studio coreano è stata inferiore ai dati pubblicati per semaglutide 2,4 mg o tirzepatide, ma lo studio è stato più breve (40 settimane all'analisi primaria) e ha arruolato persone con un BMI medio più basso. Hanmi compete soprattutto su prezzo e fornitura nazionale in Corea.

11. Fonti