Che cos’è l’apraglutide?

1. Che cos’è l’apraglutide e come è stato progettato?

Il GLP-2 è un ormone di 33 aminoacidi rilasciato dall’intestino dopo i pasti. Favorisce la crescita della mucosa intestinale e migliora l’assorbimento agendo sul recettore del GLP-2, presente soprattutto nell’intestino. Il GLP-2 naturale dura solo pochi minuti nel sangue, il che lo rende inutile come farmaco. La pagina sul teduglutide spiega l’ormone e il suo rapporto con il GLP-1.

L’apraglutide è nato da un programma di chimica farmaceutica descritto da Wiśniewski e colleghi nel 2016. Il gruppo ha realizzato una serie di analoghi del GLP-2 con una glicina in posizione 2, la stessa modifica che protegge il teduglutide dalla degradazione, più una norleucina in posizione 10 e altre sostituzioni alle posizioni 11 e 16. L’obiettivo era una molecola che fosse:

• più potente dell’ormone naturale sul recettore umano del GLP-2;
• selettiva, con poca azione sui recettori del GLP-1 e del glucagone;
• eliminata molto lentamente dall’organismo.

Il composto scelto per lo sviluppo era FE 203799, poi chiamato apraglutide. Secondo Bolognani e colleghi, rispetto al GLP-2 naturale viene assorbito più lentamente, eliminato meno e legato di più alle proteine del sangue, il che consente la somministrazione settimanale.

2. Cosa mostrano i primi studi?

Nei volontari sani

In uno studio su 24 adulti sani che hanno ricevuto sei iniezioni settimanali da 1, 5 o 10 mg oppure placebo, la citrullina nel sangue è aumentata con la dose. La citrullina è un aminoacido prodotto dalle cellule della mucosa intestinale e usato come indicatore di quanto intestino funzionante abbia una persona. La modellizzazione suggeriva che 5 mg a settimana producessero la risposta massima di citrullina, che è rimasta elevata per 10-17 giorni dopo l’ultima dose.

Nell’insufficienza renale ed epatica

I problemi renali ed epatici sono comuni nell’insufficienza intestinale. In studi a dose singola, le persone con insufficienza renale grave e con insufficienza epatica moderata non hanno mostrato un’esposizione più alta rispetto ai controlli sani, e gli autori hanno concluso che non sarebbe necessaria alcuna modifica della dose. Questo differisce dal teduglutide, la cui scheda tecnica dimezza la dose quando la funzione renale è ridotta (scheda tecnica di Gattex).

In uno studio di assorbimento di fase 2

Verbiest e colleghi hanno trattato per 52 settimane 9 adulti con sindrome dell’intestino corto e colon ancora collegato, misurando tutto ciò che entrava e usciva in studi di bilancio metabolico.

Lo studio non aveva un gruppo di controllo e solo nove pazienti. L’esito principale era la sicurezza; sono stati registrati 127 eventi avversi, per lo più da lievi a moderati. In un modello di suinetto neonato, il composto ha anche allungato l’intestino, cosa che gli autori hanno detto di non aver osservato con il GLP-2 nativo nello stesso modello.

3. Cosa ha trovato lo studio di fase 3 STARS?

STARS è stato uno studio globale, in doppio cieco e controllato con placebo, pubblicato da Joly e colleghi su Clinical Gastroenterology and Hepatology nel 2026 (scheda di registro NCT04627025, completato a febbraio 2024). Ha randomizzato 163 adulti con sindrome dell’intestino corto e insufficienza intestinale, due a uno, ad apraglutide settimanale o placebo, divisi per anatomia intestinale: 80 con stomia e 83 con il colon in continuità. Secondo il riassunto dell’articolo di AGA, i pazienti avevano meno di 200 cm di intestino tenue, necessitavano di supporto endovenoso almeno 3 giorni a settimana, partivano da circa 13 L a settimana e sono stati trattati in 68 centri. I pazienti con stomia sono stati trattati per 24 settimane e quelli con colon in continuità per 48.

In termini assoluti, il riassunto di AGA colloca il calo alla settimana 24 a circa 2,9 L a settimana con apraglutide e 1,5 L con placebo, con separazione dal placebo già alla settimana 8. Sette persone con apraglutide e nessuna con placebo avevano smesso del tutto il supporto endovenoso entro la settimana 24, risultato non significativo nell’analisi prespecificata.

Perché il colon conta

Le persone con il colon ancora collegato assorbono parte di liquidi ed energia attraverso il colon e tendono ad adattarsi meglio da sole. Questo alza la risposta al placebo e rende più difficile mostrare l’effetto del farmaco, una ragione plausibile per cui i risultati nei pazienti con colon in continuità non erano significativi. Conta anche per qualsiasi futura scheda tecnica, dato che circa metà della popolazione dello studio aveva questa anatomia.

4. Cosa è andato storto con il dosaggio, e cos’è STARS-2?

Il 14 aprile 2025 Ironwood ha annunciato che un’analisi farmacocinetica svolta durante la preparazione della domanda negli Stati Uniti aveva rilevato che l’esposizione al farmaco e la dose somministrata in STARS erano inferiori al previsto, cosa che ha attribuito alla «preparazione e somministrazione delle dosi». Dopo averne discusso con la FDA, ha dichiarato che sarebbe servito uno studio di conferma di fase 3.

L’articolo pubblicato precisa lo scarto. I pazienti di 50 kg o più hanno ricevuto circa 3,5 mg invece dei 5 mg del protocollo, e quelli sotto i 50 kg circa 1,4 mg invece di 2,5 mg, a causa di diluizione e perdita di volume nella preparazione delle dosi (riassunto di AGA). In altre parole, STARS è stato positivo anche se i pazienti hanno ricevuto meno farmaco di quanto previsto dal protocollo.

Ironwood afferma di aver concordato il disegno con la FDA alla fine del 2025 (risultati dell’intero anno 2025).

Nei suoi risultati del 5 novembre 2026, Ironwood ha dichiarato che STARS-2 era «in corso», che stava ancora aggiungendo centri negli Stati Uniti, che tutte le domande internazionali di sperimentazione clinica previste erano state presentate ed erano in revisione o approvate e che, in base ai risultati, «prevede di presentare la domanda di approvazione regolatoria nel 2029». Questo colloca qualsiasi approvazione a diversi anni di distanza.

L’estensione a lungo termine, STARS Extend, ha arruolato 158 pazienti ed è indicata come attiva ma non in arruolamento, con completamento stimato a ottobre 2027. Il comunicato di Ironwood di aprile 2025 diceva che 27 pazienti dell’estensione avevano raggiunto l’autonomia enterale; questo dato non è stato pubblicato su una rivista.

5. Di chi è l’apraglutide?

L’apraglutide è stato sviluppato da VectivBio, un’azienda svizzera. Ironwood, nota soprattutto per il farmaco contro la stitichezza Linzess, ha acquistato VectivBio nel 2023 tramite un’offerta pubblica e ha completato l’esclusione delle azioni residue il 12 dicembre 2023 (Ironwood).

6. Quali sono gli effetti collaterali?

STARS ha riportato la sicurezza in termini generali (riassunto di AGA):

Gli eventi più comuni sono stati nausea, mal di testa e infezione del catetere venoso centrale. Le infezioni del catetere riflettono gli accessi endovenosi da cui i pazienti dipendono, più che un effetto diretto del farmaco. Un paziente con apraglutide e cardiopatia preesistente è morto improvvisamente, e gli sperimentatori hanno giudicato il decesso non correlato al trattamento.

Poiché l’apraglutide era sottodosato in STARS, la sua sicurezza alla dose prevista è ancora in verifica in STARS-2. Valgono anche le preoccupazioni di classe emerse con il teduglutide: la crescita della mucosa intestinale solleva interrogativi su polipi e tumori, e il migliore assorbimento obbliga a ridurre i volumi endovenosi per evitare il sovraccarico di liquidi. La scheda tecnica del teduglutide richiede per questi motivi colonscopie e monitoraggio di colecisti e pancreas (scheda tecnica di Gattex). Un’eventuale scheda tecnica dell’apraglutide fisserebbe regole proprie.

7. L’apraglutide è stato testato in altre malattie?

Il GLP-2 protegge le cellule che rivestono l’intestino, comprese le cellule staminali che lo rinnovano, il che lo ha reso un candidato per la malattia del trapianto contro l’ospite dell’intestino, una grave complicanza dei trapianti di midollo osseo (Zeiser et al., 2023). Uno studio di fase 2 ha arruolato 31 persone con malattia del trapianto contro l’ospite acuta gastrointestinale resistente agli steroidi e ha testato dosi settimanali da 1,4 a 7,6 mg insieme alla migliore terapia disponibile. ClinicalTrials.gov lo indica come terminato a dicembre 2024, con «decisione dell’azienda» come motivo. Non abbiamo trovato risultati di efficacia pubblicati.

8. Come si confronta l’apraglutide con altri farmaci GLP-2?

Non esistono studi di confronto diretto, quindi qui si confrontano i programmi, non i risultati.

Gli studi registrativi hanno misurato la risposta in modi diversi, in percentuale, litri o tassi di responder, e hanno arruolato popolazioni differenti, quindi i numeri non possono essere allineati direttamente.

9. L’apraglutide è rilevante per chi usa farmaci GLP-1?

Solo indirettamente. Il composto di origine dell’apraglutide è stato scelto per la selettività rispetto al recettore del GLP-1 (Wiśniewski et al.), quindi non ci si aspetta che riduca l’appetito, abbassi la glicemia o causi perdita di peso come la semaglutide o la tirzepatide. Il suo scopo è l’opposto: aiutare un intestino corto ad assorbire di più di ciò che la persona mangia.

Alcuni punti pratici:

• Sintomi che si sovrappongono. La nausea era tra gli effetti collaterali più comuni in STARS, ed è l’effetto collaterale più noto dei farmaci GLP-1.
• Obiettivi opposti. Mangiare meno con un farmaco GLP-1 potrebbe ostacolare gli sforzi per svezzare qualcuno dalla nutrizione endovenosa.
• Nessun dato sulla combinazione. Nessuno studio pubblicato ha associato l’apraglutide a un farmaco GLP-1. Il dapiglutide di Zealand, una singola molecola rivolta a entrambi i recettori, è stato sospeso a novembre 2025.

10. Quali domande restano aperte?

STARS ha risposto alla domanda se la somministrazione settimanale di GLP-2 possa funzionare. Diverse domande restano da risolvere per STARS-2 e gli studi di estensione:

• La dose giusta. I pazienti di STARS hanno ricevuto circa il 70% dei 5 mg previsti, ovvero circa il 56% di 2,5 mg nei pazienti più leggeri. Non si sa ancora se la dose prevista dia un effetto maggiore, più effetti collaterali o entrambi.
• Pazienti con colon in continuità. Questo gruppo costituiva circa metà di STARS e non ha mostrato un beneficio significativo alla dose somministrata. Una futura scheda tecnica potrebbe dipendere dal fatto che STARS-2 cambi questo quadro.
• Sicurezza a lungo termine. STARS Extend è progettato per seguire i pazienti fino a 208 settimane, e i suoi risultati non sono ancora pubblicati per intero. I dati di monitoraggio di polipi e tumori del colon conteranno per qualsiasi approvazione, come per il teduglutide.
• Adattamento alla pratica reale. La somministrazione settimanale potrebbe ridurre il peso delle iniezioni quotidiane. Se ciò migliori l’aderenza o gli esiti nella pratica abituale non è stato studiato.
• Confronti. Nessuno studio ha confrontato l’apraglutide con il teduglutide o il glepaglutide, e nessuno compare nei registri che abbiamo controllato.

Finché non arriveranno queste risposte, l’apraglutide resta un farmaco sperimentale con alle spalle un unico studio di fase 3 positivo ma complicato.

11. Cosa si può monitorare in uno studio sull’apraglutide?

I partecipanti agli studi e i loro team seguono le stesse misure usate negli studi:

• Supporto endovenoso. Volume settimanale e numero di giorni di infusione, con ogni variazione datata.
• Bilancio idrico. Diuresi, output della stomia o delle feci, peso e gonfiore.
• Registro delle dosi. Il giorno e la sede dell’iniezione settimanale e ogni dose saltata o in ritardo. In uno schema settimanale, una dose in ritardo sposta l’intera settimana, e STARS ha mostrato quanto possa contare la dose effettivamente somministrata.
• Esami. Citrullina se misurata, elettroliti, esami renali ed epatici.
• Sintomi. Nausea, dolore addominale, problemi di accesso e febbre.

Un diario dei peptidi o un foglio di calcolo può contenere questo registro. Non sostituisce il giudizio del team specialistico su quando il supporto endovenoso possa essere ridotto in sicurezza. L’apraglutide è disponibile solo tramite studi clinici.

12. Domande frequenti sull'apraglutide

• L'apraglutide è approvato dalla FDA?

  No. È sperimentale. Ad aprile 2025 Ironwood ha dichiarato che la FDA aveva indicato la necessità di uno studio di conferma di fase 3. Quello studio, STARS-2, sta arruolando, e a novembre 2026 Ironwood ha detto di prevedere di presentare la domanda di approvazione nel 2029, in base ai risultati.

• Cosa ha mostrato lo studio STARS?

  In 163 adulti con sindrome dell'intestino corto e insufficienza intestinale, l'apraglutide settimanale ha ridotto il supporto endovenoso settimanale del 25,5% rispetto al basale a 24 settimane, contro il 12,5% con placebo. Nelle persone con stomia la riduzione è stata del 25,6% contro il 7,8%. In quelle con il colon ancora collegato, le differenze non erano statisticamente significative.

• Perché l'apraglutide ha bisogno di un altro studio?

  Mentre preparava la domanda, Ironwood ha scoperto che l'esposizione al farmaco in STARS era inferiore al previsto a causa del modo in cui le dosi venivano preparate e somministrate. Le dosi si riducevano per diluizione e perdita di volume durante la preparazione delle iniezioni. Dopo il confronto con la FDA, l'azienda ha dichiarato che serviva uno studio di conferma di fase 3.

• In cosa l'apraglutide differisce dal teduglutide?

  Entrambi sono analoghi del GLP-2. Il teduglutide viene eliminato in circa 2 ore e si inietta ogni giorno. L'apraglutide è stato progettato con assorbimento più lento, clearance più bassa e maggiore legame alle proteine, così da poter essere somministrato una volta a settimana. Nessuno studio diretto li ha confrontati.

• Quali sono gli effetti collaterali dell'apraglutide?

  In STARS, l'89% delle persone sia con apraglutide sia con placebo ha avuto un evento avverso. Eventi gravi si sono verificati nel 36% con apraglutide e nel 32% con placebo. Nausea, mal di testa e infezioni del catetere centrale sono stati tra i più comuni. Una morte improvvisa in un paziente con cardiopatia preesistente è stata giudicata non correlata al trattamento.

• L'apraglutide è un farmaco GLP-1?

  No. Il suo composto di origine è stato costruito per attivare il recettore del GLP-2 con alta selettività rispetto ai recettori del GLP-1 e del glucagone. Il GLP-2 aiuta l'intestino ad assorbire di più; non riduce l'appetito né il peso corporeo come fanno i farmaci GLP-1.

• L'apraglutide è stato testato per qualcosa oltre alla sindrome dell'intestino corto?

  Sì. Uno studio di fase 2 lo ha testato nella malattia del trapianto contro l'ospite gastrointestinale resistente agli steroidi, una complicanza del trapianto. ClinicalTrials.gov indica che lo studio è stato terminato a dicembre 2024 per decisione dell'azienda. Il programma che Ironwood sta portando avanti è la sindrome dell'intestino corto.

13. Fonti