Czym jest apraglutyd?

1. Czym jest apraglutyd i jak go zaprojektowano?

GLP-2 to hormon złożony z 33 aminokwasów, uwalniany przez jelito po posiłku. Pobudza wzrost błony śluzowej jelita i poprawia wchłanianie, działając na receptor GLP-2, który znajduje się głównie w jelicie. Naturalny GLP-2 utrzymuje się we krwi tylko kilka minut, przez co jako lek jest bezużyteczny. Strona o teduglutydzie wyjaśnia ten hormon i jego związek z GLP-1.

Apraglutyd powstał w programie chemii medycznej opisanym przez Wiśniewskiego i współpracowników w 2016 r. Zespół wytworzył serię analogów GLP-2 z glicyną w pozycji 2, czyli tą samą zmianą, która chroni teduglutyd przed rozkładem, oraz norleucyną w pozycji 10 i innymi podstawieniami w pozycjach 11 i 16. Celem była cząsteczka, która:

• jest silniejsza od naturalnego hormonu na ludzkim receptorze GLP-2;
• jest selektywna, z niewielkim działaniem na receptory GLP-1 i glukagonu;
• jest usuwana z organizmu bardzo powoli.

Związkiem wybranym do rozwoju był FE 203799, później nazwany apraglutydem. Według Bolognaniego i współpracowników w porównaniu z naturalnym GLP-2 wchłania się wolniej, jest słabiej usuwany i silniej wiąże się z białkami krwi, co umożliwia dawkowanie raz w tygodniu.

2. Co pokazują wczesne badania?

U zdrowych ochotników

W badaniu 24 zdrowych dorosłych, którym podano sześć cotygodniowych zastrzyków po 1, 5 lub 10 mg albo placebo, cytrulina we krwi rosła wraz z dawką. Cytrulina to aminokwas wytwarzany przez komórki błony śluzowej jelita, używany jako wskaźnik tego, ile czynnego jelita ma dana osoba. Modelowanie sugerowało, że 5 mg tygodniowo dawało maksymalną odpowiedź cytruliny, a cytrulina pozostawała podwyższona przez 10 do 17 dni po ostatniej dawce.

W niewydolności nerek i wątroby

Problemy z nerkami i wątrobą są częste w niewydolności jelit. W badaniach jednorazowej dawki osoby z ciężką niewydolnością nerek oraz z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie miały wyższej ekspozycji niż zdrowa grupa kontrolna, a autorzy uznali, że zmiana dawki nie byłaby potrzebna. Różni się to od teduglutydu, którego charakterystyka zmniejsza dawkę o połowę przy obniżonej czynności nerek (charakterystyka Gattex).

W badaniu wchłaniania fazy 2

Verbiest i współpracownicy leczyli 9 dorosłych z zespołem krótkiego jelita i nadal połączoną okrężnicą przez 52 tygodnie, mierząc wszystko, co wchodziło i wychodziło, w badaniach bilansu metabolicznego.

Badanie nie miało grupy kontrolnej i obejmowało tylko dziewięciu pacjentów. Jego głównym punktem końcowym było bezpieczeństwo; zarejestrowano 127 zdarzeń niepożądanych, w większości łagodnych do umiarkowanych. W modelu noworodkowych prosiąt związek wydłużał też jelito, czego autorzy, jak podali, nie widzieli przy natywnym GLP-2 w tym samym modelu.

3. Co wykazało badanie fazy 3 STARS?

STARS było globalnym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, opublikowanym przez Joly i współpracowników w Clinical Gastroenterology and Hepatology w 2026 r. (wpis w rejestrze NCT04627025, zakończone w lutym 2024 r.). Randomizowało 163 dorosłych z zespołem krótkiego jelita i niewydolnością jelit w stosunku dwa do jednego do cotygodniowego apraglutydu lub placebo, z podziałem według anatomii jelita: 80 osób ze stomią i 83 z zachowaną okrężnicą. Według podsumowania artykułu przez AGA pacjenci mieli mniej niż 200 cm jelita cienkiego, potrzebowali wsparcia dożylnego co najmniej 3 dni w tygodniu, zaczynali od około 13 L tygodniowo i byli leczeni w 68 ośrodkach. Pacjentów ze stomią leczono przez 24 tygodnie, a z zachowaną okrężnicą przez 48.

W wartościach bezwzględnych podsumowanie AGA podaje spadek w tygodniu 24 na około 2,9 L tygodniowo na apraglutydzie i 1,5 L na placebo, z odseparowaniem od placebo już w tygodniu 8. Siedem osób na apraglutydzie i żadna na placebo całkowicie zrezygnowało ze wsparcia dożylnego do tygodnia 24, co nie było istotne w analizie określonej z góry.

Dlaczego okrężnica ma znaczenie

Osoby z nadal połączoną okrężnicą wchłaniają część płynów i energii przez okrężnicę i zwykle lepiej adaptują się samodzielnie. To podnosi odpowiedź na placebo i utrudnia wykazanie działania leku, co jest jednym z prawdopodobnych powodów, dla których wyniki przy zachowanej okrężnicy były nieistotne. Ma to znaczenie także dla przyszłej charakterystyki produktu, ponieważ mniej więcej połowa populacji badania miała taką anatomię.

4. Co poszło nie tak z dawkowaniem i czym jest STARS-2?

14 kwietnia 2025 r. Ironwood ogłosił, że analiza farmakokinetyczna wykonana podczas przygotowywania wniosku w USA wykazała, iż ekspozycja na lek i podana dawka w STARS były niższe, niż planowano, co firma przypisała „przygotowaniu i podawaniu dawek”. Po rozmowach z FDA oświadczyła, że potrzebne będzie badanie potwierdzające fazy 3.

Opublikowany artykuł precyzuje tę lukę. Pacjenci ważący 50 kg lub więcej dostali około 3,5 mg zamiast 5 mg z protokołu, a ci poniżej 50 kg około 1,4 mg zamiast 2,5 mg, z powodu rozcieńczenia i utraty objętości przy przygotowywaniu dawek (podsumowanie AGA). Innymi słowy, STARS było pozytywne, mimo że pacjenci dostali mniej leku, niż zakładał protokół.

Ironwood twierdzi, że pod koniec 2025 r. uzgodnił z FDA projekt badania (wyniki za cały rok 2025).

W wynikach z 5 listopada 2026 r. Ironwood powiedział, że STARS-2 jest „w toku”, że nadal dodaje ośrodki w USA, że wszystkie planowane międzynarodowe wnioski o badanie kliniczne zostały złożone i są rozpatrywane lub zatwierdzone oraz że, zależnie od wyników, „planuje złożyć wniosek o rejestrację w 2029 r.”. Oznacza to, że ewentualna rejestracja jest odległa o kilka lat.

Długoterminowe przedłużenie, STARS Extend, objęło 158 pacjentów i jest wpisane jako aktywne, ale bez rekrutacji, z szacowanym zakończeniem w październiku 2027 r. Komunikat Ironwood z kwietnia 2025 r. mówił, że 27 pacjentów w przedłużeniu osiągnęło autonomię jelitową; tej liczby nie opublikowano w czasopiśmie.

5. Kto jest właścicielem apraglutydu?

Apraglutyd opracowała szwajcarska firma VectivBio. Ironwood, najlepiej znany z leku na zaparcia Linzess, kupił VectivBio w 2023 r. w drodze oferty publicznej i zakończył przymusowy wykup pozostałych akcji 12 grudnia 2023 r. (Ironwood).

6. Jakie są skutki uboczne?

STARS przedstawiło bezpieczeństwo w ujęciu ogólnym (podsumowanie AGA):

Najczęstsze zdarzenia to nudności, ból głowy i zakażenie centralnego cewnika żylnego. Zakażenia cewnika odzwierciedlają dostępy dożylne, od których pacjenci zależą, a nie bezpośrednie działanie leku. Jeden pacjent na apraglutydzie z wcześniejszą chorobą serca zmarł nagle, a badacze uznali zgon za niezwiązany z leczeniem.

Ponieważ w STARS apraglutyd podawano w zbyt niskiej dawce, jego bezpieczeństwo przy zamierzonej dawce jest nadal sprawdzane w STARS-2. Obawy dotyczące całej klasy, znane z teduglutydu, także obowiązują: wzrost błony śluzowej jelita rodzi pytania o polipy i guzy, a lepsze wchłanianie wymaga obniżania objętości dożylnych, aby uniknąć przeciążenia płynami. Charakterystyka teduglutydu z tych powodów wymaga kolonoskopii oraz monitorowania pęcherzyka żółciowego i trzustki (charakterystyka Gattex). Każda charakterystyka apraglutydu określiłaby własne zasady.

7. Czy apraglutyd badano w innych chorobach?

GLP-2 chroni komórki wyściełające jelito, w tym komórki macierzyste, które je odnawiają, co uczyniło go kandydatem na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi w jelicie, poważne powikłanie po przeszczepieniu szpiku (Zeiser i wsp., 2023). Badanie fazy 2 objęło 31 osób z oporową na steroidy ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi przewodu pokarmowego i testowało cotygodniowe dawki od 1,4 do 7,6 mg obok najlepszej dostępnej terapii. ClinicalTrials.gov podaje je jako zakończone w grudniu 2024 r., z powodem „decyzja firmy”. Nie znaleźliśmy opublikowanych wyników skuteczności.

8. Jak apraglutyd wypada na tle innych leków GLP-2?

Nie ma badań bezpośrednio porównujących te leki, więc porównujemy programy, a nie wyniki.

Badania rejestracyjne mierzyły odpowiedź w różny sposób, w procentach, litrach lub odsetku odpowiadających, i obejmowały różne populacje, więc liczb nie można zestawiać bezpośrednio.

9. Czy apraglutyd ma znaczenie dla osób stosujących leki GLP-1?

Tylko pośrednio. Związek macierzysty apraglutydu wybrano ze względu na selektywność wobec receptora GLP-1 (Wiśniewski i wsp.), więc nie oczekuje się, by zmniejszał apetyt, obniżał poziom cukru we krwi ani powodował utratę masy ciała jak semaglutyd czy tirzepatyd. Jego cel jest przeciwny: pomóc krótkiemu jelitu wchłaniać więcej z tego, co człowiek je.

Kilka praktycznych uwag:

• Nakładające się objawy. Nudności należały w STARS do najczęstszych skutków ubocznych, a nudności są najlepiej znanym skutkiem ubocznym leków GLP-1.
• Przeciwstawne cele. Mniejsze spożycie jedzenia na leku GLP-1 mogłoby osłabić starania o odstawienie żywienia dożylnego.
• Brak danych o łączeniu. Żadne opublikowane badanie nie łączyło apraglutydu z lekiem GLP-1. Dapiglutyd firmy Zealand, pojedyncza cząsteczka celująca w oba receptory, został wstrzymany w listopadzie 2025 r.

10. Jakie pytania pozostają otwarte?

STARS odpowiedziało, czy cotygodniowe dawkowanie GLP-2 może działać. Kilka pytań musi rozstrzygnąć STARS-2 i badania przedłużone:

• Właściwa dawka. Pacjenci w STARS dostali około 70% planowanych 5 mg, czyli około 56% z 2,5 mg u lżejszych pacjentów. Nie wiadomo jeszcze, czy zamierzona dawka daje większy efekt, więcej skutków ubocznych, czy jedno i drugie.
• Pacjenci z zachowaną okrężnicą. Ta grupa stanowiła około połowy STARS i nie wykazała istotnej korzyści przy podanej dawce. Przyszła charakterystyka produktu może zależeć od tego, czy STARS-2 to zmieni.
• Bezpieczeństwo długoterminowe. STARS Extend zaprojektowano tak, by obserwować pacjentów do 208 tygodni, a jego wyniki nie są jeszcze w pełni opublikowane. Dane z monitorowania polipów i guzów okrężnicy będą ważne dla każdej rejestracji, tak jak w przypadku teduglutydu.
• Dopasowanie do codziennej praktyki. Cotygodniowe dawkowanie mogłoby zmniejszyć obciążenie codziennymi zastrzykami. Czy poprawia to przestrzeganie zaleceń lub wyniki w rutynowej opiece, nie zostało zbadane.
• Porównania. Żadne badanie nie porównało apraglutydu z teduglutydem ani glepaglutydem i żadne nie figuruje w sprawdzonych przez nas rejestrach.

Do czasu uzyskania tych odpowiedzi apraglutyd pozostaje lekiem eksperymentalnym z jednym pozytywnym, ale skomplikowanym badaniem fazy 3 za sobą.

11. Co można śledzić w badaniu apraglutydu?

Uczestnicy badań i ich zespoły śledzą te same miary, których używano w badaniach:

• Wsparcie dożylne. Tygodniowa objętość i liczba dni wlewów, z datą każdej zmiany.
• Bilans płynów. Diureza, wydzielina ze stomii lub stolec, masa ciała i obrzęki.
• Dziennik dawek. Dzień i miejsce cotygodniowego zastrzyku oraz każda pominięta lub spóźniona dawka. Przy schemacie tygodniowym jedna spóźniona dawka przesuwa cały tydzień, a STARS pokazało, jak wiele może znaczyć faktycznie podana dawka.
• Badania laboratoryjne. Cytrulina, jeśli oznaczana, elektrolity, próby nerkowe i wątrobowe.
• Objawy. Nudności, ból brzucha, problemy z dostępem dożylnym i gorączka.

Dziennik peptydów lub arkusz kalkulacyjny może przechowywać taki zapis. Nie zastępuje oceny zespołu specjalistów, kiedy wsparcie dożylne można bezpiecznie zmniejszyć. Apraglutyd jest dostępny wyłącznie w badaniach klinicznych.

12. Apraglutyd: najczęstsze pytania

• Czy apraglutyd jest zatwierdzony przez FDA?

  Nie. Jest lekiem badanym. W kwietniu 2025 r. Ironwood poinformował, że FDA wskazała na potrzebę badania potwierdzającego fazy 3. To badanie, STARS-2, trwa rekrutacja, a w listopadzie 2026 r. Ironwood powiedział, że planuje złożyć wniosek o rejestrację w 2029 r., zależnie od wyników.

• Co pokazało badanie STARS?

  U 163 dorosłych z zespołem krótkiego jelita i niewydolnością jelit cotygodniowy apraglutyd zmniejszył cotygodniowe wsparcie dożylne o 25,5% względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach, wobec 12,5% na placebo. U osób ze stomią redukcja wyniosła 25,6% wobec 7,8%. U osób z nadal połączoną okrężnicą różnice nie były istotne statystycznie.

• Dlaczego apraglutyd potrzebuje kolejnego badania?

  Przygotowując wniosek, Ironwood stwierdził, że ekspozycja na lek w STARS była niższa, niż planowano, z powodu sposobu przygotowywania i podawania dawek. Dawki były zmniejszane przez rozcieńczenie i utratę objętości podczas przygotowywania zastrzyków. Po rozmowach z FDA firma oświadczyła, że potrzebne jest badanie potwierdzające fazy 3.

• Czym apraglutyd różni się od teduglutydu?

  Oba to analogi GLP-2. Teduglutyd jest usuwany z organizmu w ciągu około 2 godzin i wstrzykuje się go codziennie. Apraglutyd zaprojektowano z wolniejszym wchłanianiem, mniejszym klirensem i silniejszym wiązaniem z białkami, aby można go było podawać raz w tygodniu. Żadne badanie bezpośrednio ich nie porównało.

• Jakie są skutki uboczne apraglutydu?

  W STARS zdarzenie niepożądane wystąpiło u 89% osób zarówno na apraglutydzie, jak i na placebo. Zdarzenia poważne wystąpiły u 36% na apraglutydzie i 32% na placebo. Do najczęstszych należały nudności, ból głowy i zakażenia centralnego cewnika. Jeden nagły zgon pacjenta z wcześniejszą chorobą serca uznano za niezwiązany z leczeniem.

• Czy apraglutyd jest lekiem GLP-1?

  Nie. Jego związek macierzysty skonstruowano tak, by aktywował receptor GLP-2 z dużą selektywnością wobec receptorów GLP-1 i glukagonu. GLP-2 pomaga jelitu więcej wchłaniać; nie zmniejsza apetytu ani masy ciała tak jak leki GLP-1.

• Czy apraglutyd badano w czymś poza zespołem krótkiego jelita?

  Tak. W badaniu fazy 2 testowano go w oporowej na steroidy chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi przewodu pokarmowego, powikłaniu po przeszczepieniu. ClinicalTrials.gov podaje, że badanie zakończono w grudniu 2024 r. z powodu decyzji firmy. Programem, który Ironwood rozwija, jest zespół krótkiego jelita.

13. Źródła