O que é a apraglutida?

1. O que é a apraglutida e como foi projetada?

O GLP-2 é um hormônio de 33 aminoácidos liberado pelo intestino após as refeições. Ele estimula o crescimento do revestimento intestinal e melhora a absorção ao atuar no receptor de GLP-2, que fica sobretudo no intestino. O GLP-2 natural dura só minutos no sangue, o que o torna inútil como medicamento. A página da teduglutida explica o hormônio e sua relação com o GLP-1.

A apraglutida surgiu de um programa de química medicinal descrito por Wiśniewski e colegas em 2016. A equipe criou uma série de análogos de GLP-2 com uma glicina na posição 2, a mesma alteração que protege a teduglutida da degradação, além de uma norleucina na posição 10 e outras substituições nas posições 11 e 16. O objetivo era uma molécula que fosse:

• mais potente que o hormônio natural no receptor humano de GLP-2;
• seletiva, com pouca ação nos receptores de GLP-1 e de glucagon;
• eliminada muito lentamente do organismo.

O composto escolhido para o desenvolvimento foi o FE 203799, depois chamado de apraglutida. Segundo Bolognani e colegas, em comparação com o GLP-2 natural ele é absorvido mais devagar, eliminado menos e se liga mais às proteínas do sangue, o que permite a dose semanal.

2. O que mostram os primeiros estudos?

Em voluntários saudáveis

Em um estudo com 24 adultos saudáveis que receberam seis injeções semanais de 1, 5 ou 10 mg ou placebo, a citrulina no sangue subiu com a dose. A citrulina é um aminoácido produzido pelas células do revestimento intestinal e usado como marcador de quanto intestino funcionante a pessoa tem. A modelagem sugeriu que 5 mg por semana produziam a resposta máxima de citrulina, e a citrulina permaneceu elevada por 10 a 17 dias após a última dose.

Na insuficiência renal e hepática

Problemas renais e hepáticos são comuns na insuficiência intestinal. Em estudos de dose única, pessoas com insuficiência renal grave e com insuficiência hepática moderada não tiveram exposição maior que os controles saudáveis, e os autores concluíram que não seria preciso mudar a dose. Isso difere da teduglutida, cuja bula reduz a dose pela metade quando a função renal está diminuída (bula do Gattex).

Em um estudo de absorção de fase 2

Verbiest e colegas trataram 9 adultos com síndrome do intestino curto e o cólon ainda conectado por 52 semanas, medindo tudo o que entrava e saía em estudos de balanço metabólico.

O estudo não teve grupo controle e incluiu apenas nove pacientes. Seu desfecho principal era a segurança; foram registrados 127 eventos adversos, em sua maioria leves a moderados. Em um modelo de leitão neonato, o composto também alongou o intestino, algo que os autores disseram não ter visto com o GLP-2 nativo no mesmo modelo.

3. O que o estudo de fase 3 STARS encontrou?

O STARS foi um estudo global, duplo-cego e controlado por placebo, publicado por Joly e colegas na Clinical Gastroenterology and Hepatology em 2026 (registro NCT04627025, concluído em fevereiro de 2024). Randomizou 163 adultos com síndrome do intestino curto e insuficiência intestinal, na proporção de dois para um, para apraglutida semanal ou placebo, divididos pela anatomia intestinal: 80 com estoma e 83 com o cólon em continuidade. De acordo com o resumo da AGA sobre o artigo, os pacientes tinham menos de 200 cm de intestino delgado, precisavam de suporte intravenoso pelo menos 3 dias por semana, começaram com cerca de 13 L por semana e foram tratados em 68 centros. Pacientes com estoma foram tratados por 24 semanas e os de cólon em continuidade por 48.

Em termos absolutos, o resumo da AGA coloca a redução da semana 24 em cerca de 2,9 L por semana com apraglutida e 1,5 L com placebo, com separação do placebo já na semana 8. Sete pessoas com apraglutida e nenhuma com placebo haviam deixado totalmente o suporte intravenoso até a semana 24, o que não foi significativo na análise pré-especificada.

Por que o cólon importa

Pessoas com o cólon ainda conectado absorvem parte do líquido e da energia por ele e tendem a se adaptar melhor sozinhas. Isso eleva a resposta ao placebo e dificulta mostrar o efeito do medicamento, uma razão plausível para os resultados em cólon em continuidade não terem sido significativos. Também importa para qualquer bula futura, já que cerca de metade da população do estudo tinha essa anatomia.

4. O que deu errado com a dosagem e o que é o STARS-2?

Em 14 de abril de 2025, a Ironwood anunciou que uma análise farmacocinética feita durante a preparação do pedido nos EUA havia constatado que a exposição ao medicamento e a dose administrada no STARS foram menores que o planejado, o que atribuiu à «preparação e administração das doses». Após discutir o assunto com a FDA, disse que seria necessário um estudo confirmatório de fase 3.

O artigo publicado detalha a diferença. Pacientes com 50 kg ou mais receberam cerca de 3,5 mg em vez dos 5 mg do protocolo, e os com menos de 50 kg cerca de 1,4 mg em vez de 2,5 mg, por causa de diluição e perda de volume ao preparar as doses (resumo da AGA). Em outras palavras, o STARS foi positivo mesmo com os pacientes recebendo menos medicamento do que o protocolo previa.

A Ironwood diz ter alinhado o desenho com a FDA no fim de 2025 (resultados do ano inteiro de 2025).

Em seus resultados de 5 de novembro de 2026, a Ironwood disse que o STARS-2 estava «em andamento», que ainda adicionava centros nos EUA, que todos os pedidos internacionais de estudo clínico previstos haviam sido enviados e estavam em análise ou aprovados e que, conforme os resultados, «planeja pedir a aprovação regulatória em 2029». Isso põe qualquer aprovação a vários anos de distância.

A extensão de longo prazo, STARS Extend, incluiu 158 pacientes e consta como ativa, mas sem recrutar, com conclusão estimada para outubro de 2027. O comunicado da Ironwood de abril de 2025 disse que 27 pacientes da extensão haviam alcançado a autonomia enteral; esse número não foi publicado em periódico.

5. Quem é a dona da apraglutida?

A apraglutida foi desenvolvida pela VectivBio, empresa suíça. A Ironwood, mais conhecida pelo medicamento contra constipação Linzess, comprou a VectivBio em 2023 por meio de uma oferta pública e concluiu a exclusão das ações restantes em 12 de dezembro de 2023 (Ironwood).

6. Quais são os efeitos colaterais?

O STARS relatou a segurança em termos gerais (resumo da AGA):

Os eventos mais comuns foram náuseas, dor de cabeça e infecção do cateter venoso central. As infecções do cateter refletem os acessos intravenosos de que os pacientes dependem, e não um efeito direto do medicamento. Um paciente com apraglutida e doença cardíaca prévia morreu de forma súbita, e os investigadores consideraram a morte não relacionada ao tratamento.

Como a apraglutida foi subdosada no STARS, sua segurança na dose pretendida ainda está sendo testada no STARS-2. As preocupações de toda a classe vistas com a teduglutida também valem: o crescimento do revestimento intestinal levanta questões sobre pólipos e tumores, e a melhor absorção obriga a reduzir os volumes intravenosos para evitar sobrecarga de líquidos. A bula da teduglutida exige colonoscopias e monitoramento da vesícula biliar e do pâncreas por esses motivos (bula do Gattex). Qualquer bula da apraglutida teria suas próprias regras.

7. A apraglutida foi testada em outras doenças?

O GLP-2 protege as células que revestem o intestino, incluindo as células-tronco que o renovam, o que o tornou candidato para a doença do enxerto contra o hospedeiro do intestino, uma complicação grave dos transplantes de medula óssea (Zeiser et al., 2023). Um estudo de fase 2 incluiu 31 pessoas com doença do enxerto contra o hospedeiro aguda gastrointestinal refratária a esteroides e testou doses semanais de 1,4 a 7,6 mg junto com a melhor terapia disponível. O ClinicalTrials.gov o lista como encerrado em dezembro de 2024, com «decisão da empresa» como motivo. Não encontramos resultados de eficácia publicados.

8. Como a apraglutida se compara a outros medicamentos GLP-2?

Não existem estudos comparativos diretos, então isto compara programas, não resultados.

Os estudos pivotais mediram a resposta de modos diferentes, em porcentagem, litros ou taxas de respondedores, e incluíram populações distintas, então os números não podem ser alinhados diretamente.

9. A apraglutida é relevante para quem usa medicamentos GLP-1?

Apenas de forma indireta. O composto que originou a apraglutida foi escolhido por sua seletividade em relação ao receptor de GLP-1 (Wiśniewski et al.), então não se espera que reduza o apetite, baixe o açúcar no sangue ou cause perda de peso como a semaglutida ou a tirzepatida. Seu propósito é o oposto: ajudar um intestino curto a absorver mais do que a pessoa come.

Alguns pontos práticos:

• Sintomas que se sobrepõem. As náuseas estavam entre os efeitos colaterais mais comuns no STARS, e são o efeito colateral mais conhecido dos medicamentos GLP-1.
• Objetivos opostos. Comer menos com um medicamento GLP-1 poderia prejudicar os esforços para tirar alguém da nutrição intravenosa.
• Sem dados de combinação. Nenhum estudo publicado combinou a apraglutida com um medicamento GLP-1. A dapiglutida da Zealand, uma única molécula voltada aos dois receptores, foi pausada em novembro de 2025.

10. Que perguntas continuam em aberto?

O STARS respondeu se a dose semanal de GLP-2 pode funcionar. Várias perguntas ainda precisam ser resolvidas pelo STARS-2 e pelos estudos de extensão:

• A dose certa. Os pacientes do STARS receberam cerca de 70% dos 5 mg planejados, ou cerca de 56% de 2,5 mg nos pacientes mais leves. Ainda não se sabe se a dose pretendida dá um efeito maior, mais efeitos colaterais ou ambos.
• Pacientes com cólon em continuidade. Esse grupo foi cerca de metade do STARS e não mostrou benefício significativo com a dose administrada. Uma bula futura pode depender de o STARS-2 mudar isso.
• Segurança de longo prazo. O STARS Extend foi desenhado para acompanhar pacientes por até 208 semanas, e seus resultados ainda não foram publicados por completo. Os dados de monitoramento de pólipos e tumores do cólon serão importantes para qualquer aprovação, como foram para a teduglutida.
• Encaixe na vida real. A dose semanal poderia reduzir o peso das injeções diárias. Se isso melhora a adesão ou os resultados na prática rotineira não foi estudado.
• Comparações. Nenhum estudo comparou a apraglutida com a teduglutida ou a glepaglutida, e nenhum consta nos registros que verificamos.

Até que essas respostas cheguem, a apraglutida continua sendo um medicamento experimental, com um estudo de fase 3 positivo, mas complicado, por trás.

11. O que pode ser acompanhado em um estudo de apraglutida?

Participantes e suas equipes acompanham as mesmas medidas usadas nos estudos:

• Suporte intravenoso. Volume semanal e número de dias de infusão, com cada mudança datada.
• Balanço hídrico. Volume de urina, saída do estoma ou das fezes, peso e inchaço.
• Registro de doses. O dia e o local da injeção semanal e quaisquer doses perdidas ou atrasadas. Em um esquema semanal, uma dose atrasada desloca a semana inteira, e o STARS mostrou quanto a dose administrada pode importar.
• Exames. Citrulina, se medida, eletrólitos, exames de rim e fígado.
• Sintomas. Náuseas, dor abdominal, problemas no acesso e febre.

Um registro de peptídeos ou planilha pode guardar esse histórico. Ele não substitui o julgamento da equipe especializada sobre quando o suporte intravenoso pode ser reduzido com segurança. A apraglutida só está disponível em estudos clínicos.

12. Perguntas frequentes sobre a apraglutida

• A apraglutida é aprovada pela FDA?

  Não. Ela é experimental. Em abril de 2025, a Ironwood disse que a FDA havia indicado a necessidade de um estudo confirmatório de fase 3. Esse estudo, o STARS-2, está recrutando, e em novembro de 2026 a Ironwood disse planejar pedir a aprovação em 2029, conforme os resultados.

• O que o estudo STARS mostrou?

  Em 163 adultos com síndrome do intestino curto e insuficiência intestinal, a apraglutida semanal reduziu o suporte intravenoso semanal em 25,5% em relação ao início após 24 semanas, contra 12,5% com placebo. Em pessoas com estoma, a redução foi de 25,6% contra 7,8%. Em pessoas com o cólon ainda conectado, as diferenças não foram estatisticamente significativas.

• Por que a apraglutida precisa de outro estudo?

  Ao preparar seu pedido, a Ironwood descobriu que a exposição ao medicamento no STARS foi menor que a planejada por causa do modo como as doses foram preparadas e administradas. As doses foram reduzidas por diluição e perda de volume ao preparar as injeções. Após conversas com a FDA, a empresa disse que era necessário um estudo confirmatório de fase 3.

• Como a apraglutida se diferencia da teduglutida?

  Ambas são análogos de GLP-2. A teduglutida é eliminada em cerca de 2 horas e é injetada diariamente. A apraglutida foi projetada com absorção mais lenta, menor depuração e maior ligação a proteínas para poder ser aplicada uma vez por semana. Nenhum estudo comparou as duas diretamente.

• Quais são os efeitos colaterais da apraglutida?

  No STARS, 89% das pessoas tanto com apraglutida quanto com placebo tiveram algum evento adverso. Eventos graves ocorreram em 36% com apraglutida e 32% com placebo. Náuseas, dor de cabeça e infecções do cateter central estavam entre os mais comuns. Uma morte súbita em um paciente com doença cardíaca prévia foi considerada não relacionada ao tratamento.

• A apraglutida é um medicamento GLP-1?

  Não. O composto que lhe deu origem foi construído para ativar o receptor de GLP-2 com alta seletividade em relação aos receptores de GLP-1 e de glucagon. O GLP-2 ajuda o intestino a absorver mais; ele não reduz o apetite nem o peso corporal como os medicamentos GLP-1.

• A apraglutida foi testada para algo além da síndrome do intestino curto?

  Sim. Um estudo de fase 2 a testou na doença do enxerto contra o hospedeiro gastrointestinal refratária a esteroides, uma complicação de transplantes. O ClinicalTrials.gov lista esse estudo como encerrado em dezembro de 2024 por decisão da empresa. A síndrome do intestino curto é o programa que a Ironwood segue desenvolvendo.

13. Fontes