O que é a EPO (alfaepoetina)?

1. O que é a EPO e como a alfaepoetina funciona?

A eritropoetina natural é produzida principalmente pelos rins. Sua produção aumenta quando a oferta de oxigênio cai, uma resposta acionada pelos fatores induzíveis por hipóxia (HIFs), proteínas que se acumulam em tecidos com pouco oxigênio. A EPO então mantém vivas e em divisão as células precursoras dos glóbulos vermelhos na medula óssea, e a falta dela é o principal motivo pelo qual pessoas com doença renal crônica (DRC) desenvolvem anemia, como descreve a revisão de Jelkmann.

Diferentemente das cadeias curtas tratadas no guia geral sobre peptídeos, a EPO é uma glicoproteína grande: uma proteína de 165 aminoácidos que carrega cadeias de açúcar, com massa próxima de 30.400 daltons. O gene foi clonado em 1985, e Lin e colegas mostraram que células de ovário de hamster portadoras dele produziam hormônio biologicamente ativo. A bula do Epogen afirma que a alfaepoetina tem a mesma sequência de aminoácidos e o mesmo mecanismo do hormônio natural.

Segundo essa bula, a primeira alteração mensurável é uma contagem de reticulócitos mais alta, ou seja, mais glóbulos vermelhos jovens entrando no sangue, em cerca de 10 dias. Em seguida vêm a contagem de glóbulos vermelhos, a hemoglobina e o hematócrito (a fração do volume de sangue formada por glóbulos vermelhos), geralmente em 2–6 semanas. Doses maiores produzem aumentos maiores.

A hemoglobina sobe por dois motivos

Ter mais glóbulos vermelhos é só parte da história. No estudo de Lundby e colegas com 8 voluntários saudáveis mantidos com hematócrito próximo de 50% por 15 semanas, o volume de hemácias aumentou enquanto o volume plasmático diminuiu. Os pesquisadores atribuíram 38–54% do ganho no conteúdo arterial de oxigênio ao menor volume plasmático.

Isso importa na hora de ler um laudo de exame. Uma concentração de hemoglobina reflete tanto quantos glóbulos vermelhos existem quanto a quantidade de líquido ao redor deles.

2. Quais produtos contêm alfaepoetina?

Três produtos dos EUA contêm alfaepoetina. Eles diferem no fabricante e na formulação, não no princípio ativo.

Um biossimilar é um medicamento biológico que os órgãos reguladores consideraram tão próximo de um produto de referência existente que não se espera nenhuma diferença clínica relevante. Fora dos EUA, a marca de alfaepoetina da Johnson & Johnson é o Eprex, segundo Schellekens e Jiskoot.

Parentes de ação mais longa e peptídeos derivados da EPO

Dois AEE posteriores foram projetados para permanecer mais tempo no sangue. A alfadarbepoetina (Aranesp), aprovada em 2001, tem cinco cadeias de açúcar em vez de três e uma meia-vida terminal IV próxima de 21 horas, cerca de três vezes a da alfaepoetina. O Mircera, muitas vezes chamado de CERA e aprovado em 2007, tem uma cadeia de PEG de cerca de 30.000 daltons ligada à molécula; sua bula relata meias-vidas terminais próximas de 119 horas IV e 124 horas SC em pacientes em diálise peritoneal. Ambos trazem a mesma advertência em destaque.

O ARA-290, também chamado de cibinetida, é um parente de outro tipo. É um peptídeo experimental desenhado a partir de uma parte da estrutura da EPO para estudar a proteção dos tecidos sem estimular a produção de glóbulos vermelhos. Não é um AEE e não tem nenhum uso aprovado.

3. Para que a alfaepoetina é aprovada, e em quais doses?

A bula do Epogen lista quatro usos em adultos. As doses iniciais abaixo são as doses de bula para essas condições, mostradas apenas como referência; a bula as ajusta conforme a resposta da hemoglobina.

Na DRC, a bula limita os aumentos de dose a uma vez a cada 4 semanas e exige uma redução de pelo menos 25% se a hemoglobina subir mais de 1 g/dL em qualquer período de 2 semanas. Ela acrescenta que elevar mais a dose depois de 12 semanas de escalonamento provavelmente não ajuda e pode aumentar o risco.

A bula também é explícita sobre o que a alfaepoetina não faz. Não foi demonstrado que ela melhore a qualidade de vida, a fadiga ou o bem-estar. Ela não é indicada quando se espera que a quimioterapia cure o câncer, para pacientes apenas em terapia hormonal, biológica ou radioterapia, para cirurgia cardíaca ou vascular, nem no lugar de uma transfusão quando a anemia precisa de correção imediata.

4. O que os estudos clínicos encontraram?

Anemia renal: o benefício original

O primeiro estudo tratou 25 pacientes anêmicos em hemodiálise com doses IV três vezes por semana. Entre os 18 que receberam doses eficazes, 12 deixaram de precisar de transfusões, enquanto a pressão arterial subiu em quatro, segundo Eschbach e colegas.

Programas maiores confirmaram o efeito. A bula do Epogen resume 13 estudos com 1.010 pacientes em diálise nos quais mais de 90% tiveram melhora da hemoglobina, e nos três maiores mais de 95% evitaram transfusões. Em um estudo duplo-cego de 26 semanas com 118 pacientes em diálise que partiam de cerca de 7 g/dL, a hemoglobina chegou a cerca de 11 g/dL com o medicamento e ficou estável com placebo, com melhor tolerância ao exercício e melhor função física relatada pelos próprios pacientes.

Metas mais altas pioraram os desfechos

Três grandes estudos randomizados investigaram se normalizar a hemoglobina protegeria o coração ou os rins. Em todos eles, o grupo com meta de hemoglobina mais alta teve desfechos cardiovasculares piores, e a falência renal não foi adiada. Os números abaixo vêm da bula do Epogen.

HR é a razão de risco (hazard ratio), a taxa relativa de um evento em um grupo em comparação com o outro; aqui, um valor acima de 1 significa que o evento foi mais frequente no grupo de meta alta. A bula afirma que nenhum estudo identificou uma meta, dose ou estratégia que elimine esses riscos.

Câncer: menos transfusões, sobrevida menor

Em um estudo controlado por placebo com 939 mulheres com câncer de mama metastático, citado na bula do Epogen, a sobrevida em 12 meses foi de 70% com alfaepoetina e de 76% com placebo (HR 1,37; IC de 95% 1,07–1,75). O estudo foi encerrado antes do previsto.

Bohlius e colegas reuniram dados individuais de 53 estudos e 13.933 pacientes com câncer que receberam alfaepoetina, betaepoetina ou darbepoetina. A mortalidade durante o período ativo do estudo foi maior com os AEE (HR 1,17; IC de 95% 1,06–1,30), e a sobrevida global foi pior (HR 1,06; IC de 95% 1,00–1,12).

5. A EPO melhora a resistência?

Dois estudos controlados em homens saudáveis delimitam a questão do desempenho. Um mostra um ganho claro no laboratório; o outro acrescenta uma prova real e não encontra diferença.

O VO2max é a taxa máxima com que o corpo consegue usar oxigênio durante um exercício intenso. No estudo de Heuberger, os tempos de prova foram de 1 hora 40 minutos 32 segundos com EPO e 1 hora 40 minutos 15 segundos com placebo. Os participantes não eram profissionais, a prova foi uma única subida e o medicamento foi a betaepoetina, uma EPO recombinante muito semelhante; portanto, o resultado não define o que acontece na competição de elite.

E quanto aos músculos e a quem usa GLP-1?

O efeito da EPO é sobre a massa de glóbulos vermelhos e a capacidade de transporte de oxigênio. Os dois estudos mediram valores sanguíneos, capacidade aeróbica e ciclismo, não tamanho ou força muscular. Nada nessas fontes apoia a EPO como forma de proteger a massa magra durante a perda de peso; o guia sobre GLP-1 e perda muscular mostra o que a evidência de fato diz sobre essa questão.

6. Quais são os efeitos colaterais e a advertência em destaque da EPO?

A advertência em destaque

As bulas do Epogen, do Procrit e do Retacrit compartilham uma advertência em destaque, resumida aqui a partir da bula do Epogen:

• Doença renal: buscar uma hemoglobina acima de 11 g/dL aumentou mortes, eventos cardiovasculares graves e AVCs. A dosagem deve ficar no nível mais baixo que ainda reduza a necessidade de transfusões.
• Câncer: nos cânceres de mama, de pulmão de células não pequenas, de cabeça e pescoço, linfoides e de colo do útero, os AEE foram associados a sobrevida menor, crescimento tumoral ou recidiva. O uso é restrito à anemia causada por quimioterapia mielossupressora.
• Cirurgia: a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) é recomendada. Em 680 pacientes de cirurgia de coluna sem anticoagulantes, a TVP ocorreu em 4,7% com alfaepoetina vs. 2,1% com o tratamento padrão. Em um estudo de cirurgia de ponte de safena, 7 de 126 pacientes com Epogen morreram, contra nenhum de 56 com placebo.

Reações comuns nos estudos de diálise

Fonte: bula do Epogen. Cerca de um quarto dos pacientes em diálise precisou de um anti-hipertensivo novo ou de mais medicação para pressão depois de iniciar o tratamento. Há relatos de encefalopatia hipertensiva e convulsões, a bula diz que o risco de convulsão aumenta na DRC, e a hipertensão não controlada é uma contraindicação.

Aplasia pura da série vermelha

Em casos raros, o sistema imunológico produz anticorpos que bloqueiam tanto o medicamento quanto a EPO do próprio corpo, e a medula para de produzir glóbulos vermelhos. Isso é a aplasia pura da série vermelha (PRCA, na sigla em inglês). Casadevall e colegas descreveram 13 desses pacientes com insuficiência renal crônica. Muitos casos foram associados ao Eprex depois de uma mudança em 1998 que substituiu a albumina humana por polissorbato 80 na formulação, segundo Schellekens e Jiskoot. Se ocorrer PRCA, a bula norte-americana exige a suspensão definitiva, sem troca para outro AEE.

Outras advertências da bula

A bula também lista anafilaxia e angioedema, reações graves de pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, e perda de resposta, que deve levar à investigação de deficiência de ferro, infecção, inflamação ou sangramento. Os frascos multidose contêm álcool benzílico, contraindicado em recém-nascidos, bebês e mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Riscos fora do cuidado médico

Não existem dados controlados de segurança de longo prazo sobre o uso de EPO por atletas saudáveis. Ao longo de 8 semanas, os ciclistas com EPO relataram eventos adversos leves em taxas próximas às do placebo, segundo a equipe de Heuberger, mas aquele foi um estudo pequeno e rigorosamente supervisionado. A revisão de Salamin e colegas descreve os riscos à saúde do uso indevido de AEE como potencialmente irreversíveis, e os sinais de coagulação, pressão arterial e hemoglobina alta citados acima são as preocupações mais bem documentadas.

7. Quanto tempo a EPO dura, e ela pode ser detectada?

A AUC, ou área sob a curva, é a exposição total ao medicamento ao longo do tempo. Esses valores vêm da bula do Epogen. A meia-vida, explicada no guia de acompanhamento da meia-vida, descreve a rapidez com que o hormônio sai do sangue. Ela não é o mesmo que a duração do efeito: as mudanças na hemoglobina se acumulam ao longo de semanas, como descreve a seção 1.

Status antidoping

A Lista de Substâncias Proibidas 2026 da WADA coloca as eritropoetinas na classe S2.1.1, agonistas do receptor de eritropoetina, que são proibidos o ano todo, e não apenas em competições. Essa classe também cita as darbepoetinas, a EPO-Fc, a CERA e os peptídeos miméticos da EPO. Medicamentos ativadores do HIF, como roxadustate e daprodustate, ficam em S2.1.2, e o método M1 proíbe transfusão de sangue e outras manipulações sanguíneas.

Testes diretos

O primeiro teste de urina, publicado pelo laboratório nacional antidoping da França, usou a focalização isoelétrica, que separa variantes de proteínas pela carga elétrica, para distinguir a EPO recombinante da natural (Lasne e de Ceaurriz, 2000). A EPO urinária natural fica em torno de 1 UI/L e aparece como mais de 10 variantes de carga, um padrão que se altera após a administração do hormônio recombinante (Lasne et al., 2002).

A meia-vida IV curta estreita a janela de detecção direta, como observaram Dehnes e colegas em um estudo com microdoses. Com métodos mais novos baseados em gel (SAR-PAGE e SDS-PAGE), Martin e colegas encontraram EPO no sangue e na urina 24–72 horas após pequenas doses repetidas; o SDS-PAGE na urina sinalizou 100% das amostras em 48 horas e 91% em 72 horas.

Testes indiretos

Desde dezembro de 2009, a WADA aplica diretrizes para o Passaporte Biológico do Atleta, que monta um perfil de longo prazo dos valores de glóbulos vermelhos e reticulócitos de cada atleta e procura mudanças que a fisiologia normal não explicaria. Jelkmann e Lundby explicam que isso permite que os casos avancem mesmo depois que a droga em si já desapareceu. No estudo de Birkeland, o receptor solúvel de transferrina, um marcador da produção de glóbulos vermelhos, permaneceu elevado por apenas cerca de uma semana após a dose, enquanto o ganho de VO2max durou mais.

8. O que você pode medir ou acompanhar de forma útil?

Ao contrário da maioria dos compostos deste site, o efeito pretendido da EPO aparece diretamente em um exame de sangue padrão. A bula do Epogen define estes pontos de controle para o uso prescrito:

Interações e pontos práticos

Os pontos práticos de interação da bula envolvem tratamentos administrados junto com o medicamento. A maioria dos pacientes com DRC precisa de suplementos de ferro durante a terapia, e pacientes em hemodiálise podem precisar de mais heparina para evitar a coagulação do circuito. Em pacientes em diálise, a bula não relata resposta adicional da hemoglobina acima de 300 unidades/kg três vezes por semana, o que é um dos motivos pelos quais o aumento da dose tem limites.

As bulas e os estudos analisados aqui não testam a alfaepoetina junto com semaglutida ou tirzepatida. Quem tiver prescrição de ambos deve pedir ao médico que avalie a combinação, em vez de presumir que ela é neutra.

Como interpretar os números

Ao registrar resultados, anote hemoglobina e hematócrito junto com a data de cada mudança de dose, as medições de pressão arterial e os resultados de ferro. Como a hemoglobina pode variar tanto com o volume plasmático quanto com a massa de glóbulos vermelhos, um valor isolado é mais fácil de interpretar junto com a tendência e as circunstâncias da coleta. Um aumento de mais de 1 g/dL em duas semanas é o ponto em que a bula exige redução da dose na DRC, então o intervalo entre os exames importa tanto quanto o resultado.

Um registro pessoal é útil para mostrar a um médico o que mudou e quando. Ele não substitui o cronograma de monitoramento da bula e não pode mostrar que um determinado nível de hemoglobina é seguro; os estudos de desfecho mostraram que mais alto não era melhor.

9. Perguntas frequentes sobre a EPO

• Para que a EPO é usada na medicina?

  A bula do Epogen abrange a anemia da doença renal crônica, a anemia causada pelo medicamento para HIV zidovudina, a anemia por quimioterapia mielossupressora contra o câncer e a redução de transfusões em certas cirurgias eletivas não cardíacas e não vasculares. A bula afirma que não foi demonstrado que ela melhore a qualidade de vida, a fadiga ou o bem-estar.

• A EPO é legal?

  Nos EUA, a alfaepoetina é um medicamento biológico vendido apenas com receita. Ela não consta da Lista III (Schedule III) das normas federais sobre substâncias controladas. No esporte, a WADA a proíbe em qualquer momento, dentro e fora de competição, como substância não especificada.

• Quais são os efeitos colaterais da EPO?

  Em estudos de diálise controlados por placebo, hipertensão, dor nas articulações e coagulação dos circuitos de diálise ou do acesso vascular ocorreram com mais frequência com a alfaepoetina. A advertência em destaque abrange morte, infarto, AVC, coágulos sanguíneos e progressão tumoral. Também há relatos de convulsões e de uma perda rara da produção de glóbulos vermelhos causada por anticorpos, chamada aplasia pura da série vermelha.

• A EPO melhora a resistência?

  Em estudos controlados com homens saudáveis, a EPO elevou o hematócrito e o VO2max, uma medida de laboratório da capacidade aeróbica. Em um estudo controlado por placebo com ciclistas amadores, o tempo de subida do Mont Ventoux não diferiu. Esse estudo não descarta efeitos no ciclismo de elite.

• Quanto tempo a EPO fica no organismo?

  A bula informa uma meia-vida de 4–13 horas após a administração intravenosa em pacientes renais e de cerca de 40 horas (faixa de 16–67) após a administração subcutânea em pacientes com câncer. Em um estudo com microdoses, métodos antidoping aprimorados detectaram a EPO 24–72 horas após uma dose. As alterações no sangue que ela causa podem ser acompanhadas por mais tempo pelo Passaporte Biológico do Atleta.

• A EPO pode ser usada com semaglutida ou tirzepatida?

  As bulas e os estudos analisados aqui não examinam a alfaepoetina junto com semaglutida, tirzepatida ou outros medicamentos GLP-1. Quem tiver prescrição de ambos deve pedir ao médico que avalie a combinação; o médico seguiria os controles de hemoglobina, ferro e pressão arterial previstos na bula.

• A EPO constrói músculos ou evita a perda muscular com medicamentos GLP-1?

  Nenhuma fonte analisada aqui mostra isso. A EPO age sobre a produção de glóbulos vermelhos. Os estudos com atletas mediram hematócrito, capacidade aeróbica e desempenho no ciclismo, não massa muscular nem tecido magro durante a perda de peso.

• O ARA-290 é a mesma coisa que a EPO?

  Não. O ARA-290, ou cibinetida, é um peptídeo experimental desenhado a partir de uma parte da estrutura da EPO para estudar a proteção dos tecidos sem estimular a produção de glóbulos vermelhos. Não é um medicamento aprovado nem substitui a alfaepoetina.

10. Fontes