¿Qué es la dulaglutida?

1. Qué es la molécula

El GLP-1 natural dura minutos en la sangre antes de que una enzima, la DPP-4, lo degrade. Cada fármaco GLP-1 es una forma de esquivar ese problema. La liraglutida y la semaglutida lo consiguen con una cadena de ácido graso que se une a la albúmina. La dulaglutida lo hace de otra manera: la secuencia del análogo de GLP-1, idéntica en un 90 % al GLP-1 humano, está unida mediante un conector corto a la porción Fc de un anticuerpo IgG4 humano modificado. Dos de estas cadenas están unidas por puentes disulfuro, de modo que la molécula final es una gran proteína de fusión producida en células de ovario de hámster chino, no un péptido sintético.

El fragmento Fc hace que la molécula sea grande, de unos 63 kilodaltons según la ficha técnica, y la fusión se diseñó para mantenerla en circulación mucho más tiempo que el GLP-1 natural. La ficha técnica indica una vida media de eliminación de unos 5 días y el estado estacionario tras 2 a 4 semanas de inyecciones semanales. El propio artículo de ingeniería de Lilly describe el objetivo del diseño sin rodeos: una farmacocinética prolongada gracias a una fusión de GLP-1 con el Fc de la inmunoglobulina G4.

Una vez en el receptor, hace lo que hace toda la clase: liberación de insulina dependiente de la glucosa, supresión del glucagón, vaciamiento gástrico más lento y menos apetito.

2. La evidencia de resultados: REWIND

REWIND es el ensayo que más importa. Es el único ensayo de resultados de la dulaglutida controlado con placebo, y fue inusual dentro de la clase porque la mayoría de los participantes tenía factores de riesgo cardiovascular, no una enfermedad cardiovascular establecida.

La mortalidad por cualquier causa fue del 10,8 % frente al 12,0 %, hazard ratio 0,90, sin alcanzar significación estadística. Se notificaron eventos adversos gastrointestinales en el 47,4 % con dulaglutida frente al 34,1 % con placebo. REWIND le valió a Trulicity su indicación para reducir los eventos cardiovasculares adversos mayores en adultos con diabetes tipo 2 que tienen enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo, y es la razón por la que se eligió la dulaglutida como comparador activo cuando Lilly llevó a cabo el ensayo de resultados de la tirzepatida.

3. El programa AWARD

AWARD es la serie de ensayos de fase 3 de Lilly con dulaglutida. Los resultados que todavía definen la ficha técnica:

AWARD-6 es el históricamente importante: demostró que una inyección semanal podía igualar al mejor fármaco GLP-1 diario de la época. AWARD-11 es la razón por la que el techo de dosis subió de 1,5 mg a 4,5 mg. AWARD-PEDS es la base de la indicación pediátrica.

4. Comparaciones directas con moléculas más nuevas

La dulaglutida ha sido el comparador en dos ensayos que definieron la siguiente generación.

Semaglutida, SUSTAIN 7. 1201 adultos con diabetes tipo 2, 40 semanas. La semaglutida 1 mg redujo la HbA1c 1,8 puntos frente a 1,4 con dulaglutida 1,5 mg, y el peso 6,5 kg frente a 3,0 kg. Con las dosis más bajas, semaglutida 0,5 mg frente a dulaglutida 0,75 mg, el patrón fue el mismo: 4,6 kg frente a 2,3 kg. Los eventos gastrointestinales afectaron a entre el 43 % y el 44 % con semaglutida, frente al 33 % con dulaglutida 0,75 mg y el 48 % con dulaglutida 1,5 mg, así que las dos dosis más altas fueron similares en tolerabilidad.

Tirzepatida, SURPASS-CVOT. 13 299 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. La tirzepatida se comparó con dulaglutida en lugar de con placebo, precisamente porque REWIND había demostrado que la dulaglutida reduce los eventos. Hubo eventos cardiovasculares adversos mayores en el 12,2 % con tirzepatida frente al 13,1 % con dulaglutida, hazard ratio 0,92, lo que cumplió la no inferioridad, pero no la superioridad. Ese ensayo le dio a Mounjaro una indicación cardiovascular en 2026, y también significa que la dulaglutida es la referencia con la que se midió el fármaco más nuevo.

Ninguna de las dos comparaciones usó las dosis más altas de dulaglutida, 3 mg o 4,5 mg, que se aprobaron después de que se diseñara SUSTAIN 7. Una comparación indirecta, una metarregresión en red financiada por Novo Nordisk con datos de AWARD-11, SUSTAIN FORTE y SUSTAIN 7, estimó que la semaglutida 2 mg reduce la HbA1c 0,28 puntos y el peso 2,6 kg más que la dulaglutida 4,5 mg (Lingvay et al., 2022), pero ningún ensayo directo lo ha comprobado.

5. Dónde se sitúa hoy

El lugar de la dulaglutida es el de un fármaco semanal para la diabetes bien tolerado, con un largo historial cardiovascular y un efecto modesto sobre el peso. Nunca se desarrolló para la obesidad, y las cifras de AWARD-11, de 3 a 4,6 kg, muestran por qué. Para el dispositivo, la conservación, las reglas ante una dosis olvidada y las secciones de seguridad de la ficha técnica, consulta la página de Trulicity.

6. Nota sobre el registro

La dulaglutida se registra como cualquier inyectable semanal: producto, fecha, miligramos, lugar de inyección. Su vida media de 5 días significa que una dosis ha desaparecido en gran parte unas 3 a 4 semanas después de la última inyección, algo que el visualizador de vida media puede representar en un gráfico. Cómo funciona el registro de GLP-1 explica qué conviene anotar.

7. Preguntas frecuentes sobre la dulaglutida

• ¿Qué es la dulaglutida, en pocas palabras?

  Un fármaco inyectable de administración semanal para la diabetes tipo 2 que imita a la hormona intestinal GLP-1. Está formado por dos cadenas peptídicas similares al GLP-1 unidas a un fragmento de anticuerpo, lo que la mantiene en el organismo unos cinco días por dosis. En EE. UU. su única marca es Trulicity.

• ¿La dulaglutida es lo mismo que Trulicity?

  La dulaglutida es la molécula; Trulicity es la marca de Lilly y el único producto que la contiene en EE. UU. No existe dulaglutida genérica ni un biosimilar de dulaglutida aprobado por la FDA (agencia estadounidense del medicamento).

• ¿La dulaglutida reduce los infartos y los accidentes cerebrovasculares?

  En REWIND, el criterio combinado de muerte cardiovascular, infarto y accidente cerebrovascular se produjo en el 12,0 % de las personas con dulaglutida frente al 13,4 % con placebo durante una mediana de 5,4 años, un hazard ratio de 0,88. Ese resultado es la base de la indicación cardiovascular de Trulicity. La mortalidad por cualquier causa no fue significativamente diferente.

• ¿Cómo se compara la dulaglutida con la semaglutida y la tirzepatida?

  La semaglutida la superó en una comparación directa, y la tirzepatida la igualó en resultados cardiovasculares. En SUSTAIN 7, la semaglutida 1 mg redujo la HbA1c 1,8 puntos frente a 1,4 con dulaglutida 1,5 mg, con una pérdida de peso de 6,5 kg frente a 3,0 kg. En SURPASS-CVOT, la tirzepatida fue no inferior a la dulaglutida en eventos cardiovasculares mayores, 12,2 % frente a 13,1 %, hazard ratio 0,92, pero no superior. Más adelante, el rango de dosis de la dulaglutida se amplió hasta 4,5 mg, lo que reduce la diferencia, aunque en una comparación indirecta con semaglutida 2 mg no la elimina.

• ¿Se usa la dulaglutida para bajar de peso?

  No. No tiene indicación para el control del peso y su efecto sobre el peso en los ensayos es pequeño: unos 3 kg con la dosis de 1,5 mg a lo largo de 36 semanas en AWARD-11, y 4,6 kg con 4,5 mg. La semaglutida y la tirzepatida logran varias veces esa cifra.

8. Fuentes