ACE-031とは？

1. ACE-031はどのように作用するのか

ミオスタチンはGDF8とも呼ばれ、筋肉が自らの成長に上限を設けるために作るタンパク質です。アクチビンAやGDF11とともにTGF-β系統に属し、これらのタンパク質は、筋細胞のアクチビンII型受容体、主にIIB型（ActRIIB）に結合してシグナルを送ります。ACE-031は、この受容体の結合する端を遊離させた形にしたもので、これらのタンパク質を、本物の受容体に届く前に血流中で捕捉します（Attie et al.の健康なボランティアでの研究）。

抗体のFc部分は、二本の受容体の鎖を一つの分子にまとめ、血中にはるかに長くとどまれるようにします（Reichel et al.のドーピング分析）。この長時間作用型の設計のために、ACE-031は一か所ではなく、全身のあらゆる筋肉に同時に作用します。

受容体デコイがミオスタチン以外も遮断する理由

このアプローチの根拠はマウスから得られました。Lee et al.の2005年の実験では、可溶性ActRIIBタンパク質により、通常のマウスで二週間以内に筋肉が最大60%大きくなりました。ミオスタチンをまったく持たないマウスでも、程度は小さいものの成長が見られたことから、同じ受容体を使う他のシグナルも筋肉の成長を抑えていることがわかりました。

この幅広さがACE-031の特徴です。ミオスタチンだけを標的とする抗体は、他のシグナルには手をつけませんが、受容体デコイは複数を同時に捕捉します。第4節で説明するように、この余分な広がりには、血管にとって重要なシグナルが含まれていた可能性が高いと考えられます。

動物研究でわかったこと

これらの結果は、ヒトではなく動物のものです。

マーモセットの研究は小規模で、著者らは、対照動物が四匹であったために統計的検出力が限られたことを認めています。それでも、増えた筋肉がより大きな力を生んだという霊長類での根拠として重要であり、これはヒトでの試験では明確には示されなかったことです。

2. ACE-031はACE-083やフォリスタチンとどう違うのか

Acceleronは、ACE-031の次にACE-083を開発しました。注射した場所にとどまることを意図した分子で、同じ筋肉の目標を追求したものです。二つの薬は異なる理由で失敗しており、比較するうえでこれが最も役立つ点です。

出典：Attie et al.、Campbell et al.のデュシェンヌ型の試験、Acceleronの2020年3月のACE-083に関する発表。

フォリスタチン-344は三つ目の方法です。ミオスタチンとアクチビンの天然の結合タンパク質で、ヒトでは遺伝子治療としてのみ研究されています。三つのいずれにも承認された用途はなく、一つの結果を別のものに当てはめることはできません。

3. ACE-031のヒトでの試験でわかったこと

発表されたヒトでの研究は二つだけです。いずれも、筋疾患のない男性、アスリート、減量中の人は対象としていません。

閉経後の健康な女性への一回の投与

Attie et al.は、閉経後の健康な女性48人を、0.02〜3 mg/kgのACE-031の単回皮下注射またはプラセボに3:1でランダム化しました（NCT00755638）。最高用量では、29日目までに次の変化が見られました。

著者らは、骨や脂肪の代謝にとって好ましいと解釈した血中マーカーの有意な変化も報告しました。閉経後の健康な女性70人を対象としたその後の反復投与試験は2011年に終了しましたが、結果は掲載も発表もされていません（NCT00952887）。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、筋肉のタンパク質ジストロフィンが欠けていて、筋肉が徐々に壊れていく遺伝性疾患です。この第2相試験には、4歳以上で、少なくとも一年間コルチコステロイドを使用していた、歩行可能な男児が登録され、各用量群を12週間治療し、さらに12週間追跡しました（Campbell et al.）。予定されていた三つ目の用量群は、研究が二つ目の用量群の後で中止されたため、登録されませんでした。

開始から約24週間後の登録データベースの結果（NCT01099761）：

発表された論文はこれらを傾向と呼んでいます。年長のプラセボ群の男児が低下するなか、歩行距離は維持され、除脂肪量と骨密度は増える傾向にありました。いずれも統計的な有意差には達していません。プラセボ群が六人で、ばらつきが大きく、成長するだけで除脂肪量が増える子どもたちであることから、この表からはACE-031が機能を改善したとは言えず、握力計などによる筋力の検査でも、一貫して薬が優れているわけではありませんでした。

4. ACE-031はなぜ中止されたのか

試験は血管への影響のために終了しました。登録データベースには次の有害事象が記載されています（NCT01099761）。

毛細血管拡張症は、皮膚で目に見えるようになる小さく拡張した血管です。Campbell et al.は、これらの事象は重篤でも重度でもなかったと述べていますが、筋肉以外へのこれらの影響が、薬の中止の一因になったとしています。男児11人での非盲検延長試験も、同じ安全性の理由で終了しました（NCT01239758）。

BMP9による説明

Acceleronのその後の研究は、血管の調節に関わるシグナルである骨形成タンパク質9（BMP9）を指摘しています。Li et al.は、二本腕のActRIIB-Fcの設計がBMP9を捕捉し、マウスの網膜の試験で血管の成長を変化させたと報告し、BMP9に結合しないよう特別に設計した後継分子を作り出しました。その後、Acceleronの元研究者たちは、ACE-031の血管への影響を、ミオスタチンとアクチビンA以外のシグナル、特にBMP9の遮断によるものとしています（Cadena et al.の2026年の研究）。これは動物と実験室での研究に基づく開発元の解釈であり、ヒトでの研究で直接検証されたものはありません。

関連する承認薬にも同じパターンがある

ソタテルセプト（Winrevair）は、肺動脈性肺高血圧症に承認されている、関連するアクチビン受容体IIA-Fcタンパク質で、そのラベルには同じ種類の影響が記載されています。STELLAR試験では、鼻出血が治療を受けた患者の22.1%に、プラセボでは1.9%に起こり、毛細血管拡張症は16.6%に対し4.4%でした（Winrevairの添付文書（prescribing information））。これは異なる病気のための別の分子ですが、血管のシグナルが一度限りのものではなく、この薬のグループによく知られた特徴であることを示しています。

5. ACE-031は承認されている、あるいは合法なのか

どの規制当局にも、ACE-031の販売承認申請が出されたことはありません。登録データベースとAcceleronの提出書類から見た経緯は次のとおりです。

Acceleronの2013年の目論見書には、動物での毒性データがさらに得られた後、両社は、筋萎縮性の病気を持つ幼い男児にとってリスクと利益のバランスが適切でないと判断したこと、また、Acceleronに開発を再開する計画はないことが述べられています。

• **米国。**ACE-031はアナボリックステロイドではなくタンパク質であるため、スケジュールIIIの一覧には含まれていません（21 CFR 1308.13）。規制物質に指定されていないからといって、承認された、あるいは合法的に販売される医薬品になるわけではありません。
• スポーツ。WADAの2026年の禁止表は、S4.3のアクチビン受容体IIBの活性化を妨げる薬剤の区分で、デコイのアクチビン受容体の例としてACE-031を挙げています。これらは非特定物質であり、競技会の期間中も期間外も禁止されています。フォリスタチンも同じ区分に入ります。

6. どのような用量が研究されたのか、ACE-031はどれくらい持続するのか

承認された用量はありません。ヒトでの用量は試験でのものだけで、医学的な管理下での研究上の曝露を示すにすぎず、誰かが検証したレジメンではありません。

単回投与の研究では、血中曝露は用量に比例して増加し、平均消失半減期は10〜15日でした。半減期は血中濃度が半分に下がるまでの時間であり、長いことが、DMDの試験で二週間と四週間という投与間隔が取られた理由を説明しています。また、望ましくない作用が現れたときにも、薬が何週間も体内に残っていることを意味します。

DMDでの高用量、1.0 mg/kgを二週間ごとは、鼻出血と毛細血管拡張症の大半が現れた用量でした。12週間を超える投与のヒトでのデータはありません。

7. ACE-031として販売されているオンライン製品には何が入っているのか

この薬が断念されたため、現在その名前で販売されているものは、Acceleronのプログラムに由来するものではありません。Reichel et al.は、英国、ヨーロッパ本土、中国、米国のオンライン販売業者から、ACE-031と表示された製品14点を購入しました。いずれも研究用のみ、またはヒトへの使用不可と記されていました。

ACE-031のような臨床用のバイオ医薬品は哺乳類の細胞で作られますが、これらのバイアルで見つかった完全長の受容体には、薬が意図的に持たない膜に固定する部分が含まれています。このような物質がヒトにどのような作用をもたらすかは不明で、上記の試験データは当てはまりません。

研究者らは、関連するActRIIB-Fc医薬品であるルスパテルセプトのために既に使っていたドーピング検査が、この偽造物質も検出できることを示しました。ラットに10 mg/kgを投与したあと、この物質は48時間後には血中で検出できましたが、7日目には検出できなくなりました。著者らは、ヒトでは検出できる期間が一致しない可能性があると注意しています。

8. ACE-031はGLP-1薬使用中の筋肉の維持に役立つのか

ACE-031をセマグルチド、チルゼパチド、またはその他の減量薬と併用して調べた研究はありません。カロリー不足の間に除脂肪量を守れるかどうかに関する根拠も、相互作用に関するデータもありません。この問いの背景にある懸念は現実のもので、GLP-1と筋肉量の低下のガイドで試験が何を測定しているかを説明していますが、ACE-031には検証された答えがありません。

ACE-031の記録から、心に留めておく価値のある三つの事実があります。ヒトでの除脂肪量の増加はささやかなもので、単回投与後に測定されたものでした。ヒトでの唯一の反復投与試験では、除脂肪量の増加が、歩行や筋力の改善に明確にはつながりませんでした。そして、この薬が全身に作用することが、その終了をもたらした血管への影響を生みました。

実際に測定できるもの

ACE-031の試験は、筋肉の研究で何を測定することに意味があるかの見本を示しています。DXAによる除脂肪量、MRIによる筋肉量、骨密度、時間を測った歩行テスト、特定の関節での筋力の測定です。これらは臨床医が解釈できる指標です。体重計や鏡では、筋肉と水分や脂肪を区別できません。

安全性のシグナルは血管に関するものだったため、試験を終了させた事象、つまり鼻出血や皮膚に見える拡張した血管は、臨床医が日付つきで記録してほしいと最も望む観察です。ここで検討した情報源には、ACE-031について生殖ホルモンや妊孕性の結果を報告したものはなく、それらについては何も言えません。

個人の記録では、バイアルに何が入っていたかを確認することはできず、上記の検査から、ACE-031として販売されているバイアルには、たいてい別のものが入っていることがうかがえます。記録にできるのは、日付、製品、体組成の測定値、筋力の数値、症状を、臨床医が確認できる一つの時系列にまとめることです。半減期の記録ガイドでは、10〜15日という半減期のために、効果や副作用が投与日からかなり遅れて現れることがある理由を説明しています。

9. ACE-031に関するよくある質問

• ACE-031とラマテルセプトは同じものですか？

  はい。ラマテルセプトは、Acceleron Pharmaが開発したアクチビン受容体IIB-Fc融合タンパク質であるACE-031の国際一般名です。臨床試験の登録ではActRIIB-IgG1とも呼ばれています。

• ACE-031はなぜ開発が中止されたのですか？

  デュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児を対象としたプラセボ対照試験は、治療を受けた男児に鼻出血と毛細血管拡張症が現れたため、2011年に中止されました。AcceleronとShireは、動物での毒性データをさらに検討したうえで、2013年に、想定された患者にとってリスクと利益のバランスが適さないと結論づけました。

• ACE-031は合法ですか？

  どの国でも医薬品として承認されたことはありません。米国ではタンパク質であり、アナボリックステロイドではなく、スケジュールIIIの一覧にも載っていませんが、だからといって承認された薬になるわけではありません。WADAは名指しで常に禁止しています。

• ACE-031の副作用は何ですか？

  デュシェンヌ型の試験では、鼻出血と毛細血管拡張症（皮膚にある小さく拡張した血管）が、高用量群の男児9人中5人にそれぞれ見られ、プラセボ群には見られませんでした。注射部位の発赤と頭痛も報告されました。重篤な有害事象は記録されませんでしたが、血管への影響が開発の終了につながりました。

• ACE-031はどれくらい体内に残りますか？

  閉経後の健康な女性では、一回の注射後の平均消失半減期は10〜15日でした。つまり、副作用が現れたあとも含め、薬は数週間体内にとどまります。

• ACE-031は筋肉をつけますか？

  ヒトでは、単回の高用量で、健康な高齢の女性において四週間にわたり、除脂肪量と大腿部の筋肉量のささやかな増加が見られました。動物研究ではより大きな増加が示されました。健康な男性、アスリート、健康な人の筋力を調べた試験はありません。

• 筋肉を維持するために、ACE-031をセマグルチドやチルゼパチドと併用できますか？

  その組み合わせを調べた研究はないため、筋肉の維持への上乗せ効果や相互作用に関する根拠はありません。また、ACE-031は医薬品として入手できず、その名前で販売されている製品には、検査したところ本物は含まれていませんでした。

• ACE-031とACE-083は同じものですか？

  いいえ。どちらもAcceleronから生まれ、筋肉を制限するシグナルを標的としますが、ACE-031はアクチビンIIB型受容体から作られて全身に作用するのに対し、ACE-083はフォリスタチンを基にしたタンパク質で、注射した筋肉の中で作用するように設計されています。ACE-031は安全性のために中止され、ACE-083は筋肉の成長が機能を改善しなかったために中止されました。

10. 出典