IGF-1とは？

1. IGF-1は体内で何をしていますか？

成長ホルモンは肝臓などの組織にある受容体に結合し、それらの組織はIGF-1を産生して応答します。Increlexの添付文書によると、IGF-1はインスリン受容体と近縁の1型IGF受容体に結合します。添付文書には、主な働きが三つ記載されています。

• 骨を伸ばす。 成長ホルモンと協力して、思春期の後に成長板が閉じるまで、成長板の軟骨細胞を刺激します。
• 細胞や臓器を成長させる。 ほとんどの種類の細胞がIGF-1受容体を持っており、IGF-1は細胞分裂を促します。
• ブドウ糖を処理する。 肝臓からの糖の放出を減らし、組織への糖の取り込みを増やし、インスリンの分泌を抑えます。

インスリンとの類似は、機能だけでなく構造にも及びます。RinderknechtとHumbelが1978年にその構造を解明したとき、プロインスリン（体がインスリンを作るために切り詰める分子）とよく似ていることがわかりました。この近縁性が、IGF-1が低血糖を起こしうる理由を説明しています。

メカセルミンはヒトのIGF-1と同じアミノ酸配列を持ち、ヒトの遺伝子を組み込んだ*大腸菌（E. coli）*で製造されます。健康な成人二名を対象としたトレーサー試験では、体内での産生量はおよそ一日10 mgと推定されました。

IGF-1と関連製品の違い

Drugs@FDAには、Increlexの承認とiPlexの記録が掲載されています。Kempの2009年のレビューは、法的な要件のために、iPlexが米国と欧州で低身長への使用から取り下げられたと述べています。ドーピング検査の化学者は、2017年の検出に関する論文で、LR3とDESを合成のIGF-1類似体に分類しています。

2. IGF-1の半減期はどのくらいですか？

IGF-1が単独で循環することはまれなので、答えは一つではありません。添付文書には、循環中のIGF-1の80%超が、IGFBP-3（IGF結合タンパク質3）と、酸不安定サブユニットと呼ばれる二つ目のタンパク質との三成分複合体の中にあると書かれています。結合が強いほど、持続時間は長くなります。

Gulerの1989年のトレーサー試験は、健康な成人わずか二名で行われ、それぞれの形態を別々に測定しました。

薬剤そのものについては、Increlexの添付文書が、0.12 mg/kgを皮下投与した後の値を次のように報告しています。

クリアランスは、その人がIGFBP-3をどれだけ持っているかにも左右されます。添付文書は、IGFBP-3が0.5 µg/mLのときのクリアランスを0.04 L/h/kgと推定しており、IGF-1が正常な人の中央値である3 µg/mLでは0.01 L/h/kgに低下します。重度の原発性欠乏症の小児はIGFBP-3がごく少ないため、注射したIGF-1をより速く消失させます。したがって、これらの数値のいずれかから作る半減期モデルは、その数値が得られた集団と形態にしか当てはまりません。

3. IGF-1はFDAに承認されていますか？ 何に対してですか？

米国

FDAは、Drugs@FDAによると、2005年8月にNDA 021839としてIncrelexを承認しました（2020年に生物学的製剤の承認とみなされました）。添付文書は、対象を、2歳以上の小児で次の二つの病態のいずれかを持つ成長不全に限定しています。

• 重度の原発性IGF-1欠乏症。 身長の標準偏差スコア（SDS：ある値が集団の平均からどれだけ離れているかを示す指標）が–3.0以下、基礎IGF-1のSDSが–3.0以下で、成長ホルモンが正常または高値。体が成長ホルモンに反応できないラロン症候群が典型例です。
• 成長ホルモン遺伝子の欠失があり、成長ホルモンによる治療を妨げる中和抗体がある場合。

添付文書は、Increlexが何ではないかを明確にしています。成長ホルモンが承認されている状況では成長ホルモンの代わりにはならず、成長ホルモン欠乏症、栄養不良、甲状腺機能低下症、長期のコルチコステロイドによる二次性のIGF-1欠乏症には使えません。現在のDailyMedの添付文書は製造元としてEton Pharmaceuticalsを挙げており、以前の版はIpsenが発行していました。

欧州連合

EMAによると、2007年8月に欧州委員会は、重度の原発性IGF-1欠乏症の小児と青年に対するIncrelexを承認しました。この承認は「特別な状況下」で与えられたもので、これは疾患がまれすぎて完全なデータを集められない場合に使われる経路です。Increlexは、2006年から2017年まで希少疾病用医薬品の指定を受けていました。

IGF-1を、成人、筋肉増強、脂肪減少、加齢に対して承認した規制当局はありません。

4. 研究でわかっていることは？

重度の原発性IGF-1欠乏症の小児

添付文書は、小児71名を対象とした五つの試験（プラセボ対照が一つ、非盲検が四つ）をまとめています。開始時の平均は6.7歳で、身長SDSは–6.7、IGF-1値は21.6 ng/mLでした。一年以上治療を受けた61名の小児の87%がラロン症候群で、大半は0.06〜0.12 mg/kgを一日二回投与されました。

伸びの跳ね上がりは最初の年が最大で、その後は次第に小さくなりました。7年目と8年目には、成長は治療前より有意に速いとはいえなくなりました。骨年齢は暦年齢よりやや速く進み、同じ期間で5.3年に対して4.9年でした（n = 49）。

60〜120 µg/kgを一日二回投与され、最長12年追跡された米国の小児76名のコホートでは、Chernausek et al.のチームが、最初の年の反応は用量依存的であることを見いだしました。平均10年の治療後に成人身長またはそれに近い身長に達した21名について、Backeljauw et al.の研究グループは、未治療で予想される身長を平均13.4 cm上回り、身長SDSの総増加は約+2だったと報告しました。それでも大半は、成人の正常範囲を下回ったまま成長を終えました。

健康な成人と2型糖尿病での血糖

最初のヒト研究であるGulerの1987年のNEJM論文は、健康な成人八名に100 µg/kgを単回静脈内投与し、インスリンと比較しました。ブドウ糖は30分後に最低値となり、IGF-1では1.98 mmol/L（約36 mg/dL）、インスリンでは1.78 mmol/L（約32 mg/dL）でした。分子あたりでは、IGF-1の力価はインスリンの約6%で、投与直後には血中のIGF-1の約80%が結合していませんでした。

このブドウ糖への作用が、2型糖尿病での試験につながりました。Moses et al.の研究では、肥満の患者12名が100 µg/kgを一日二回、6週間投与されました。

12名のうち6週間を完了できたのは6名だけで、残りは副作用のためでした。Jabriの1994年の研究では、120〜160 µg/kgを一日二回投与された患者7名全員が途中で中止し、著者らは、高用量のrhIGF-1は彼らにとって受け入れられないと判断しました。IGF-1が糖尿病に承認されたことはありません。

そのほかに試験された病態

• ALS。 二年間の第3相試験が、患者330名を0.05 mg/kgの一日二回投与またはプラセボにランダム化し、筋力、気管切開なしの生存、機能低下のいずれにも差を認めませんでした（Sorenson et al.、2008年）。
• 早産児。 極めて早く生まれた赤ちゃんの眼の病気である未熟児網膜症を防ぐために、メカセルミンリンファバートの静脈内投与が試験されてきました。2026年のコクランレビューは、乳児140名を対象とした二つの試験を見いだし、重症網膜症のリスク比は0.94（95% CI 0.38〜2.35）で、全体を通して確実性が非常に低いため、結論は出せませんでした。

5. IGF-1は筋肉をつけますか？ GLP-1による減量中に筋肉を守れますか？

効果があるとする主張は、主に点滴による生理学に基づいています。Fryburgの1994年の研究では、成人19名の前腕動脈に直接rhIGF-1を6時間投与し、点滴した前腕は、どの用量でも正味のタンパク質増加の方向に傾きました。全身循環を通じてのみ曝露された反対側の腕は変化しませんでした。

注射したIGF-1のより長い対照試験は、異なる結果を示しています。

2001年の試験では、IGF-1は約66から約330 ng/mLに上昇しましたが、どの評価項目も動かず、試験は16名で終了しました。アスリートの最大酸素摂取量（VO₂ max、有酸素能力の指標）は、投与群全体で約7%上昇しましたが、これは筋肉の成長とは別のものです。

これらの試験は、セマグルチドやチルゼパチドで減量している人を登録していません。したがって、この根拠には、GLP-1治療中にIGF-1が除脂肪量を保つと期待できる裏づけがありません。この問題についてわかっていることは、GLP-1と筋肉量減少のガイドで扱っています。

6. IGF-1の副作用とリスクは何ですか？

低血糖

低血糖は、Increlexの添付文書で最初に挙げられた警告です。平均3.9年間治療を受けた小児71名のうち30名（42%）が少なくとも一回の低血糖を経験しましたが、そのうち14名は治療開始前にも低血糖がありました。五名は他の人の助けを必要とし、四名はけいれんまたは意識消失がありました。発作は、年少の小児と、治療の最初の一か月に集中していました。

添付文書は、投与後の最初の2〜3時間、特に治療の初期には、運転や運動のような危険を伴う活動を避けることを勧めています。米国の長期コホートでは、小児の49%が低血糖を報告しました。

そのほかの添付文書上のリスク

添付文書には、超音波検査での腎臓と脾臓の肥大、顔の軟部組織の肥厚、薬との関係が不確かな心臓の所見も記載されています。長期の過量投与では、成長ホルモンの過剰によって起こる病態である先端巨大症の特徴が現れることがあります。

成人での高用量

Jabriの高用量の糖尿病研究の患者は全員、治療の中止につながる副作用を経験しました。顔や手のむくみ、顎の圧痛、関節や筋肉の痛み、頻脈、ほてり、立ち上がったときの低血圧、倦怠感、ときに息切れなどです。

がん

Increlexは、現在または過去にがんのある人には禁忌です。添付文書は、治療を受けた小児で報告されたさまざまながんについて、因果関係は確立されていないとしていますが、腫瘍は、がんになりやすい遺伝的な病態がある小児、および用量が推奨量を超えた、あるいはIGF-1が正常範囲を超えて上昇した小児で、より多くみられたと記載しています。二年間のラットの試験では、ヒトより低い曝露量で副腎腫瘍が増加しました。

集団のデータも、因果関係を証明することなく同じ方向を指しています。Renehanの2004年のメタ解析は、21件の研究から、IGF-1が75パーセンタイルの人は25パーセンタイルの人に比べて、前立腺がん（OR 1.49）と閉経前の乳がん（OR 1.65）のオッズがやや高いことを見いだしました。反対の極端な例として、成長ホルモン受容体欠損症で、IGF-1がきわめて低いエクアドルの人々では、22年間で致死的でないがんが一例だけで、親族では17%でした（Guevara-Aguirre et al.、2011年）。

使用すべきでない人

添付文書は、メカセルミンまたはその成分に対するアレルギー、成長板の閉鎖、現在または過去のがんを挙げています。2歳未満および65歳以上での安全性は確立されていません。

7. メカセルミンの用量はどのようになっていますか？

添付文書に記載された投与方法は、小児の適応に対するものだけです。ここでは添付文書を説明するために示すもので、ほかの誰かのための指針ではありません。

すべての投与は食事と一緒に行い、食事または軽食の前後20分以内に行います。食べられない小児は、その回の投与を飛ばし、飲み忘れた分を後から補うことはしません。添付文書は、忍容できる用量が確立されるまでの開始時に、食前の血糖測定を行うよう求めています。

上記の成人の研究では、高齢女性での15 µg/kgの一日二回から、中止された糖尿病研究での120〜160 µg/kgの一日二回まで、それぞれ独自の研究用量が使われました。いずれも、何らかの目的での成人の用量を確立していません。

8. 相互作用と測定できること

GLP-1を含む糖尿病治療薬

Increlexの添付文書は、用量の調整が必要になる場合があるため、糖尿病の有無や、インスリンなどの糖尿病治療薬について報告するよう患者に求めています。ここで検討した研究に、IGF-1をGLP-1薬と併用して試験したものはありません。IGF-1自体に血糖を下げる作用があることから、血糖を下げる治療との併用は、自己判断の実験ではなく、処方医に相談すべき事項です。

重要な血液検査

• 血糖。 低血糖が主要な急性リスクであるため、添付文書は治療の初期にこの検査を求めています。
• 血清IGF-1。 添付文書は、腫瘍の報告を、IGF-1を正常範囲より上に押し上げた用量とも関連づけているため、その範囲に対する値は臨床的に意味があります。ただし、成人の試験で値が上昇しても、除脂肪量の増加にはつながらなかった点に注意してください。
• 体組成。 成人の試験では除脂肪量が直接測定されました。体重計や鏡では、筋肉と水分を区別できず、高用量ではむくみがよくみられる副作用でした。

記録をつけるときは、製品、日付、時刻、食事のタイミング、血糖の測定値をまとめて記録してください。そうした記録は、臨床医が低血糖の前後のパターンを把握するのに役立ちますが、IGF-1が筋肉や回復に変化をもたらしたことを示すことはできません。

9. IGF-1は合法ですか？ オンライン製品はどうですか？

米国の法律では、メカセルミンは処方箋が必要な生物学的製剤として扱われ、承認されている用途は小児のみです。WADAの2026年禁止表国際基準は、S2.3の下で、機械的成長因子とともに、「インスリン様成長因子1（IGF-1、メカセルミン）とその類似体」を常時禁止しています。

ドーピングの研究者によると、IGF-1の製品や類似体は、オンライン広告や闇市場での販売に出回っています。2013年時点で、Guha et al.の研究グループは、IGF-1は成長ホルモンより検出が難しく、乱用を調べる検査はまだ整備されていないと指摘しました。その後検出は改善し、LR3、DES、関連する合成類似体について質量分析法による測定法が発表されています。

薬局以外で購入したIGF-1について、成分、含量、無菌性を保証するものは何もなく、上記のすべての臨床結果は医薬品のメカセルミンから得られたものです。IGF-1の上流にあるホルモンについては、成長ホルモンのガイドを参照してください。

10. IGF-1に関するよくある質問

• IGF-1とは何ですか？

  IGF-1（インスリン様成長因子1）は、成長ホルモンの指令を受けて主に肝臓で作られるタンパク質ホルモンです。成長ホルモンが成長に及ぼす作用の多くを担うほか、インスリンに似たしかたで血糖を下げます。

• IGF-1は合法ですか？

  米国では、メカセルミン（Increlex）は処方箋が必要な生物学的製剤で、まれな小児の成長障害にのみ承認されています。薬局以外のオンラインで売られている製品は、成分、用量、無菌性について規制を受けていません。WADAは、スポーツにおいてIGF-1とその類似体を常時禁止しています。

• IGF-1は筋肉をつけますか？

  前腕への短時間の点滴では、局所の筋タンパク質のバランスが増加の方向に傾きました。しかし、高齢女性を対象とした一年間のプラセボ対照試験と、レクリエーション目的のアスリートを対象とした28日間の試験では、注射したIGF-1による除脂肪量の変化は認められませんでした。

• IGF-1の副作用は何ですか？

  Increlexの添付文書では、まず低血糖が挙げられ、続いて扁桃とアデノイドの肥大、脳周囲の圧の上昇、股関節の成長板のずれ、側弯症の悪化、アレルギー反応、注射部位の脂肪性のしこりが記載されています。2型糖尿病の成人に高用量を投与したところ、むくみ、関節痛や顎の痛み、頻脈、倦怠感が現れました。

• IGF-1は体内にどのくらい残りますか？

  結合状態によります。遊離IGF-1の見かけの半減期は約10〜12分ですが、大きな結合タンパク質複合体に保持されたIGF-1は12〜15時間持続します。注射したメカセルミンの終末半減期は、重度の原発性IGF-1欠乏症の少数の患者で5.8時間でした。

• IGF-1はセマグルチドやチルゼパチドと併用できますか？

  ここで検討した研究に、その組み合わせを検証したものはありません。IGF-1はそれ自体で血糖を下げ、Increlexの添付文書は、用量の調整が必要になる場合があるため、糖尿病の有無やインスリンなどの糖尿病治療薬について報告するよう患者に求めています。併用を考える場合は、処方医に相談してください。

• IGF-1が高いとがんになりますか？

  証明されてはいません。観察データでは、天然のIGF-1が高いほど一部のがんのリスクがやや高いことが示されており、Increlexの添付文書は、推奨量を超える用量で腫瘍がより多く報告されたと記載しています。現在または過去にがんのある人は、Increlexを使用してはいけません。

• IGF-1、IGF-1 LR3、IGF-1 DESの違いは何ですか？

  IGF-1は天然のホルモンで、メカセルミンはそれと同一の遺伝子組換え体であり、FDAの承認を受けています。IGF-1 LR3とIGF-1 DESは、構造を変えた合成の類似体で、研究用化学物質として販売されており、承認はありません。

11. 出典