グレパグルチドとは？

1. グレパグルチドとは何か、どのように作用するのか

グレパグルチドは、食後に腸から放出される33アミノ酸のホルモンGLP-2を模倣します。GLP-2は主に腸にある独自の受容体に作用し、粘膜の成長を促し、血流を増やし、吸収を改善します。GLP-1とは前駆体タンパク質とホルモンを作る細胞を共有しますが、受容体は共有しません。このホルモンの生物学についてはテデュグルチドのページで詳しく扱っています。

グレパグルチドを特徴づけるのは持続時間です。Agersnapらによる健康な志願者45人の薬物動態試験では、皮下注射がデポを形成し、そこから分子の短縮型である2つの活性代謝物がゆっくり放出されました。週1回投与の定常状態では、この2つの代謝物が全曝露の98%以上を占め、元の分子は1%未満でした。

シトルリンは腸の粘膜細胞が作るアミノ酸で、その人に機能する腸がどれだけあるかを示す指標として使われます。比較として、テデュグルチドの半減期は健康な人で約2時間です（Gattex添付文書）。Zealandはまた、グレパグルチドが1回使い切りのオートインジェクターで投与される、そのまま使える液体として安定していると説明しています（Zealand、2026年9月）。一方、テデュグルチドは投与のたびに混ぜる必要がある粉末です。

2. 第2相試験で何が分かったか

Naimiらの第2相試験では、1日1,500 g以上の便またはストーマの排出量が多い短腸症候群の成人18人を治療しました。各人が3つの用量0.1、1、10 mgのうち2つを、間に休薬期間をはさんで、毎日3週間ずつ受けました。

同じ患者で、1 mgと10 mgの用量でシトルリンが約15 µmol/L上昇し、生検では絨毛が高くなりクリプトが深くなる傾向が見られました（Naimi et al.、2023年）。探索的解析では、肝機能検査と胆汁酸シグナルに変化が見つかりました。アルカリホスファターゼは低下しましたが、肝臓の硬さと肝臓の免疫細胞活性化の指標は上昇し、著者らは後の試験で注意が必要だと述べました（Naimi et al.、2019年、Hvistendahl et al.、2022年）。

この小規模な試験では、治療に関連すると判断された副作用が多く、ストーマ合併症が72%、注射部位反応が61%、脚のむくみが56%でした。死亡した人はいませんでした。

3. 第3相EASE-1試験で何が分かったか

EASE SBS 1が主要な試験でした（Jeppesen et al.、2025年）。週に少なくとも3日の非経口的支持が必要な短腸症候群と腸管不全の成人106人が参加し、週2回の10 mg、週1回の10 mg（週の2回目の注射にはプラセボ注射）、またはプラセボに均等にランダム化されて24週間投与されました。48時間尿量がベースラインより10%を超えて増えるたびに静脈輸液量を減らしました。これは腸がより多く吸収している印です。

週1回投与の数値はClinicalTrials.govに掲載された結果によるものです。結果は、大腸がつながっているかどうかにかかわらず同様でした。Zealandは、グレパグルチドで治療された患者のうち合計9人が経腸自立、つまり静脈支持が全く不要な状態に到達したのに対し、プラセボでは誰もおらず、106人中102人が試験を完了したと報告しています（Zealand、2026年9月）。

患者が報告した変化もグレパグルチドのほうが良好でした。参加者30人との終了時インタビューでは、グレパグルチド群の22人中16人とプラセボ群の8人中2人が生活の質の改善を述べましたが、著者らは人数が少ないことに注意を促しています。

テデュグルチドの試験と同様に、プロトコル自体が臨床医に静脈支持を減らすよう促したため、プラセボの反応は大きいものでした。週2回投与群は、週間の輸液量をプラセボより約2.3 L多く減らしました。

4. なぜFDAはグレパグルチドを認めなかったのか

2024年12月19日、ZealandはFDAが完全回答書、すなわち同庁の正式な「現在の形では承認しない」という判断を出したと発表しました。Zealandの発表によれば、FDAは申請が、市販予定の用量の「有効性と安全性を立証する実質的証拠の要件を完全には満たしていない」と判断し、追加の臨床試験を勧めました。

中心的な問題は、試験された2つの投与法のうち1つしか効かなかった、肯定的な主要試験が1件だけだったことでした。発表は、週1回の投与は数値上は静脈支持を減らしたものの、統計学的有意性には達しなかったと述べていました。

Zealandの対応は新たな試験でした。EASE SBS 5は、腸管不全を伴う短腸症候群で週2回の10 mgを評価する二重盲検プラセボ対照の第3相試験で、その後に長期の非盲検安全性フェーズが続きます。

このスケジュールでは、米国での再提出は試験の結果が出たあとになります。Zealandは提出時期を示していません。

5. 欧州で何が起きているか

同じ発表の中で、Zealandは2025年にEUへの申請を進めると述べていました。2026年9月17日、EMAのヒト用医薬品委員会は、手術後の腸の適応期間を経て安定している患者を対象に、Zeydovioを「短腸症候群の成人の治療」に勧告する肯定的な見解を採択しました（EMAの要約）。製品は10 mg溶液のプレフィルドペンで、短腸症候群に経験のある臨床医のもとで開始されます。

この見解は勧告です。法的拘束力のある決定は欧州委員会が行い、Zealandはそれが約67日以内に出る見込みだと述べていました（Zealand、2026年9月）。2026年11月8日に確認した時点で、EMAのページにはまだ決定が保留中と表示されており、承認の発表は見つかりませんでした。詳しい投与方法は承認後に製品情報で公表されます。

Zealandはまた、世界的な商業化に向けたパートナーシップを協議中で、パートナーの名前は出していないと述べました。

6. 延長試験は何を加えるか

EASE-1のあとに、いくつかの長期の試験が続きました。

Zealandは、EASE-2の中間解析で少なくとも6か月後に有効性が維持または改善し、静脈支持から離脱する患者が増えたと報告し、EASE-2とEASE-3の全結果は2027年の学会で発表される見込みだと述べました。EASE-4については、24週時点で水分吸収が1日398 g増えたものの統計学的有意性にわずかに届かず（P = .0585）、エネルギー吸収が1日1,038 kJ増え、52週時点で静脈輸液量が1日800 mL減ったと報告しています（Zealand、2026年9月）。これらは企業が報告した対照のない結果で、すべてが学術誌に掲載されているわけではありません。

EASE-4の便サンプルの研究では、吸収が改善したにもかかわらず、24週後に腸内細菌の大きな変化は見られませんでした。

7. 副作用は何か

EMAの要約は、最も多い副作用として、注射部位反応、ストーマのある人の消化管ストーマ合併症、腹痛、腹部膨満、吐き気、体液の貯留または過剰、嘔吐を挙げています。

ClinicalTrials.govに掲載されたEASE-1の結果は、次の数値を示しています。

ストーマや脚のむくみは、GLP-2薬が行うことと一致します。腸の粘膜が成長し、より多くの水分が吸収されるのです。だからこそ静脈輸液量は段階的に減らされ、体液過剰がテデュグルチドの添付文書で警告になっています。

がんとポリープに関する疑問

GLP-2薬は腸の組織を成長させるため、規制当局はテデュグルチドについて大腸の検査を求めており、同じ疑問がグレパグルチドにも当てはまります。Ringらの系統的レビューは、既存のがんがない状態で最長30か月GLP-2で治療されたヒトでは腸の新生物のリスク増加は見られなかったとしましたが、結論を出すにはデータが限られていると述べ、動物ではGLP-2がすでにある腫瘍の成長を促す可能性がありました。グレパグルチドのモニタリング規則は、承認後に製品情報で定められます。

8. グレパグルチドはテデュグルチドやアプラグルチドとどう比べられるか

これらの薬を直接比較した試験はないため、この表は効果ではなく開発プログラムを比べています。

ここでは試験間の比較は信頼できません。テデュグルチドとグレパグルチドの主要試験は、静脈輸液量を減らす似た規則を使いましたが、10年の間を置いて異なる患者を登録しました。

9. グレパグルチドはGLP-1薬を使っている人に関係があるか

直接的には、あまり関係ありません。グレパグルチドはGLP-1受容体に作用せず、血糖を下げる薬でも減量薬でもありません。食べる量を減らすのではなく、より多く吸収するための助けが必要な、まれな病気のための薬です。

知っておく価値のある重なりがいくつかあります。

• 副作用。 吐き気、嘔吐、腹痛は、EASE-1ではプラセボよりグレパグルチドで多く、セマグルチドやチルゼパチドでもよく見られます。
• 逆の目標。 GLP-1薬は食事量を減らします。点滴栄養から離れようとする人にとって、食欲低下はその目標の妨げになりかねません。グレパグルチドをGLP-1薬と一緒に試験した公表済みの研究はありません。
• 組み合わせた分子。 Zealandは、GLP-1とGLP-2の両方の受容体を活性化する1つの分子、ダピグルチドも減量薬として試験しました。これはグレパグルチドとは別の薬で、2025年11月に開発が中断されました。

短腸症候群があり、さらに糖尿病や体重のためにGLP-1薬も処方される人は、その判断に腸管不全チームを関与させるべきです。

10. グレパグルチドの試験やプログラムで何を記録できるか

試験は静脈輸液量と静脈支持の日数で反応を測定したので、これらが中心的な記録です。

• 静脈支持。 週間の輸液量と点滴日数、変更した日付。
• 体液バランス。 尿量、ストーマまたは便の排出量、体重、脚やストーマのむくみ。
• 用量の記録。 週1回または週2回のスケジュールでの注射日、注射部位、皮膚の反応。
• 検査結果。 測定していればシトルリン、電解質、腎臓と肝臓の検査と、その日付。
• 症状。 吐き気、嘔吐、腹痛、ほかの薬の変更。

ペプチド記録ガイドやスプレッドシートは、この経過を1か所にまとめておくのに役立ちます。薬が効いているかどうかは判断できず、それは専門チームが数か月にわたって静脈支持の必要量を見直すことにかかっています。グレパグルチドは試験を通じてのみ、または承認後は承認した国での処方を通じてのみ入手できます。

11. グレパグルチドに関するよくある質問

• グレパグルチドはFDAに承認されていますか？

  いいえ。FDAは2024年12月19日に完全回答書を出し、市販予定の用量について申請に十分な実質的証拠が欠けているとして、別の試験を勧めました。Zealandはその試験EASE-5を2026年2月に始めており、主要評価項目の完了は2028年10月と見込まれています。2026年11月時点で、FDAへの再提出は行われていません。

• Zeydovioは欧州で承認されていますか？

  EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は2026年9月17日、短腸症候群の成人向けにZeydovioを勧告する肯定的な見解を採択しました。最終的な決定は欧州委員会が行います。2026年11月に確認した時点では、EMAのページにはまだ決定が保留中と表示されていました。

• グレパグルチドはテデュグルチドとどう違いますか？

  どちらも腸のホルモンGLP-2を模倣します。テデュグルチドは約2時間で消失し、毎日注射します。グレパグルチドは皮下にデポを作り、そこから活性型の薬がゆっくり放出されるため、実効半減期が数日になり、週1回と週2回で試験されました。2つを直接比較した試験はありません。

• どの用量のグレパグルチドが研究されましたか？

  第3相試験では、週2回または週1回の10 mgを皮下注射で用いました。EASE-1で主要評価項目においてプラセボを上回ったのは週2回の投与だけで、EASE-5は週2回の10 mgを試験しています。EUの製品は10 mgのプレフィルドペンで、詳しい投与方法は承認後に製品情報に掲載されます。

• グレパグルチドの副作用は何ですか？

  EMAは、最も多いものとして注射部位反応、ストーマのある人のストーマ合併症、腹痛と腹部膨満、吐き気、体液の貯留または過剰、嘔吐を挙げています。EASE-1では、注射部位反応が週2回投与群の35人中9人、プラセボの36人中1人で報告されました。

• グレパグルチドはGLP-1薬のように体重を減らしますか？

  いいえ。腸がより多くの水分と栄養を吸収するのを助けるGLP-2受容体に作用します。腸が十分に吸収できない人の点滴栄養を減らすためのもので、食欲や体重を減らすためのものではありません。

• グレパグルチドをセマグルチドやチルゼパチドと一緒に使えますか？

  併用について公表されたデータはありません。どちらの種類の薬も吐き気や腹部症状を起こすことがあり、GLP-1薬は食事量を減らすため、点滴栄養からの離脱の妨げになる可能性があります。ZealandはGLP-1とGLP-2の両方の受容体を活性化する別の分子ダピグルチドも試験しましたが、2025年11月に開発を中断しました。

12. 出典